外科手術是乳腺佩吉特病的首選治療。若乳腺可觸及腫塊，術中證實為浸潤性乳腺癌，治療方案同于乳腺癌的治療，可行乳腺癌改良根治術（乳房切除加腋窩淋巴結清掃），術后根據病理報告采取相應的輔助治療，即化療、放療、內分泌治療、靶向治療等。
對臨床檢查病變僅限于乳頭乳暈的乳腺佩吉特病患者（經乳腺X線及超聲檢查可除外乳頭乳暈部位以外病變者），可行保乳手術，即病灶擴大切除術，切除乳頭乳暈及其深部組織，連同周圍至少2cm范圍的乳腺組織，要求切緣陰性，術后輔助放射治療。若切緣陽性則需要擴大切除或行全乳房切除，根據患者的需求考慮行即刻（I期）乳房重建。同側腋窩淋巴結是否清掃的問題，如病變僅限于乳頭乳暈，乳腺實質不伴有腫塊，或僅伴有乳腺導管原位癌，原則上可不清掃腋窩淋巴結，但實際上難以掌握，因為即使臨床查體腋窩未觸及腫大淋巴結，影像學檢查也未顯示腋窩淋巴結轉移，但改良根治術后病理報告仍可見腋窩淋巴結轉移的患者，僅憑臨床檢查，與術后病理檢測結果存在差異，故建議保乳手術仍行腋窩淋巴結清掃。術后依據病理診斷輔助治療。