本病一旦確診，應行胰十二指腸切除術，這是目前最有效的治療方法。因手術范圍廣，創傷大，加之患者長期黃疸、肝腎功能損害，消化吸收功能低下，營養不良，故必須做好術前準備，給予必要的營養支持，并給予膽鹽、胰酶等助消化藥，給予維生素K，必要時術前輸血、血漿、白蛋白以糾正貧血及低蛋白血癥。如癌腫已侵及門靜脈，腹膜后廣泛轉移、肝轉移時，可行內引流術以減輕黃疸，如膽囊空腸吻合術或膽總管空腸或十二指腸吻合術等姑息性旁路手術；若發生十二指腸狹窄可行胃空腸吻合術。
化學療法一般不敏感，常用5-FU、絲裂霉素或阿糖胞苷、長春新堿等聯合用藥，還可應用具有抗癌或提高免疫功能的中藥治療。