急性縱隔炎的處理，主要針對病因及原發病進行治療。縱隔外傷致氣管破裂者，可行氣管修補術；食管破裂或術后吻合口瘺者，可行食管修補術，禁食補液及胃腸減壓。如因誤吞棗核、菱角等異物引起，須取出異物并同時引流方能控制感染；如異物進入胸腔，或形成一側膿胸則須開胸取出異物，同時引流。如系貫通性外傷或手術后引起，則須根據傷情、病情進行具體處理。
根據膿液培養，指導敏感抗生素的選擇。大量抗生素控制感染、輸血、輸液、防治休克、營養支持、吸O2、物理或藥物降溫以減少全身消耗，均為重要措施。若為食管穿孔必須禁食，必要時可行胃或空腸造瘺術，胃腸道營養或鎖骨下靜脈穿刺行深靜脈營養。