治療有望I型糖尿病的免疫新靶點被找到

　　近幾年，隨著研究的深入，I型糖尿病與自身免疫之間的關系逐漸被揭露出來，眾所周知，T細胞在胰腺β細胞的破壞中起主要作用，但促進異常T細胞活化的分子機制卻仍然知之甚少。

　　近日，來自慕尼黑大學實驗室的研究人員發現了一種破壞調節性T細胞（Tregs）分化和穩定性的機制，抑制觸發該機制的分子，可促進功能性Tregs再次形成，從而導致自身免疫激活的減少，這意味著一個新的分子靶點的“誕生”，有望延緩甚至預防1型糖尿病的發生！相關結果以“miRNA142-3p targets Tet2 and impairs Treg differentiation and stability in models of type 1 diabetes”為題在線發表在《nature communications》雜志上。

　　在1型糖尿病患者和健康者體內均能發現胰島β細胞特異性自身反應性T淋巴細胞,通常被包括調節性T淋巴細胞在內的免疫調節系統所控制，一旦針對胰島抗原的自身免疫耐受平衡被打破,這些自身反應性T淋巴細胞就會特異性地破壞胰島β細胞。

　　據推測，在“前驅癥狀”期間或確診之前，調節性T細胞無法控制細胞毒性T細胞針對自身蛋白的攻擊，CD4和CD8T細胞可協調攻擊并破壞β細胞，而且B細胞還會產生自身抗體來對抗β細胞蛋白，有些β細胞重新形成（通過細胞分裂或新細胞形成）來取代被破壞的細胞。但隨時間推移，被破壞的細胞量遠遠多于被替代的細胞。當β細胞數量減少約80%時，機體無法分泌足夠的胰島素，導致血糖升高以及臨床診斷為糖尿病。

　　來自美國的研究人員發現，T淋巴細胞能夠通過釋放含有miR-142-3p、miR-142-5p和miR-155的外泌體作用于胰島β細胞，促進β細胞凋亡。這已被證實是Ⅰ型糖尿病產生發展機制的一部分。

　　在體外，β細胞內這些miRNA的失活保護它們免受T淋巴細胞外泌體誘導的細胞凋亡，并在體內阻止NOD小鼠（一種眾所周知的T1D模型）中的T1D發展。而在本次研究中，研究人員觀察到，miR142-3p在這一過程中發揮了決定性的作用。在NOD小鼠發病過程中，他們檢測到miR142-3p的豐度明顯增加，進而導致輔助性T細胞中Tet2蛋白的表達減少。最終，調節性T細胞的Foxp3基因（轉錄因子Foxp3被認為是調節性T細胞最重要的調控因子）發生了錯誤的表觀遺傳改變。這些重要免疫細胞的數量減少了，Tregs失去穩定性，這一系列的級聯反應最終導致了自身免疫病，如I型糖尿病的發生。

miR-142-3p在CD4 + T細胞中表達豐富，并在胰島自身免疫中上調

　　如此看來，miR142-3p與調節性T細胞功能受損有直接聯系，真兇找到了，那揪出背后真兇又能否逆轉這一過程呢？接下來，研究人員在體外阻斷了miR142-3p分子的產生，結果發現，Tregs的穩定性得到了極大程度上地改善，不僅如此，功能性Tregs的數量也較前增多。相應地，在動物模型中，胰島素生成β細胞的自身免疫反應也有所降低。

　　本次研究表明，miR142-3p的靶向抑制可以開辟新的途徑來降低免疫系統對自身產生胰島素細胞的活性。為了進一步研究特定miRNAs的靶向抑制潛力，提高miR142-3p抑制劑在相關靶細胞中的選擇性和靶向積累是當務之急。另外，丹尼爾的研究小組還希望進一步確定受miR142-3p調控的基因，以便更確切地找到應對 I型糖尿病的治療對策。