本癥急性期的治療應以補液、糾正酸中毒為主，必要時進行腹腔透析或血液透析，同時，應保證熱量及液體供給以減少機體蛋白分解，必要時給予小量胰島素，限制天然蛋白質的攝入。鑒于重癥患兒或代謝性酸中毒急性發作期死亡率極高，臨床高度懷疑時，可在確診前進行治療，如中止蛋白質攝入、靜脈補液、肌注大劑量維生素B12。
對所有甲基丙二酸尿癥患者應首先進行大劑量維生素B12試驗治療，1mg/d肌肉注射，3～5d，對照治療前后尿甲基丙二酸濃度，判斷對維生素B12的反應性。通過大劑量維生素B12試驗治療不僅可以爭取治療時機，挽救維生素B12反應型患者，亦有助于病型診斷，指導長期治療。
維生素B12無效型以飲食治療為主，理想方式為限制天然蛋白質，補充去除異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸的特殊治療奶粉，嬰幼兒期天然蛋白質每日攝入量應控制在1.0～1.2g/kg。維生素B12有效型其維生素B12長期維持劑量為1mg每周至每月肌肉注射1次或每日口服甲基鈷胺素500～1000μg，中等量蛋白質攝入，使血、尿甲基丙二酸濃度維持在理想范圍。
由于甲基丙二酸、丙酸等有機酸蓄積，生成相應酯酰化肉堿，導致肉堿消耗增加，補充肉堿可促進酯酰肉堿排泄，增加機體對自然蛋白的耐受性，不僅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善預后。急性期可采用靜脈或肌內注射肉堿每日100～200mg/kg，緩解期每日30～60mg/kg，長期維持。對于合并同型半胱氨酸血癥的患者，應給予甜菜堿(betaine)補充治療(1000～3000mg/d)，降低血液同型半胱氨酸濃度，改善患兒神經系統情況。