1、遺傳：硬皮病患者的HLA-Ⅱ類抗原表達高于成人，因此硬皮病患者具有一定的遺傳因素。
2、學品與藥物：長期接觸刺激性強的化學物品如聚氯乙烯，有機溶劑、硅、二氧化硅、環氧樹脂、噴他佐辛等可誘發硬皮與內臟纖維化。
3、免疫異常：硬皮病是一種自身免疫性皮膚病，血清中特異性抗Scl-70自身抗體明顯高于常人，因此有專家提出，硬皮病的發生與免疫紊亂密切相關。
4、結締組織代謝異常：硬皮病患者的皮膚中膠原含量比較多，過多的膠原組織會誘發結締組織的代謝異常。
5、細胞因子的作用：轉化生長因子、表皮細胞生長因子，血小板衍生生長因子在硬皮病的發病中參與了作用，加速了皮膚的硬化。
6、血管異常：雷諾現象是硬皮病患者中比較常見的現象，會使患者體內的小動脈和微血管內膜增厚、管腔狹窄或閉塞。