淺析γδT細胞

淺析 γδ T 細胞——T細胞中的“特種部隊”

要說目前最火熱的細胞療法，都知道非CAR-T莫屬，而這個T，指的是αβ T細胞，那么問題來了，另一類T細胞-γδ T作何用處呢？今天呢，咱們就來好好扒一扒這類不太熱門的T細胞。

γδ T細胞簡介

T細胞根據TCR不同而分為αβ T細胞（如CD4、CD8等）和γδ T細胞兩大類。人外周血淋巴細胞以αβ T細胞為主，γδ T細胞一般只占1%-5%.

雖說其數量少得可憐，但實力可不容小覷，僅憑一己之力，便幾乎可以調動整個免疫系統，實可謂T細胞中的“特種部隊”^[1]。怎么做到的呢？主要有2個辦法：

方式一：親身上陣，簡單粗暴

γδ T細胞可以通過其細胞表面的NK細胞受體，ADCC效應及其分泌的細胞因子（IFN-γ，TNF-α）等方式直接殺傷腫瘤細胞（Fig.1）；

方式2：呼朋喚友，一哄而上

除了直接上陣殺敵外，γδ T細胞還可以通過各種力所能及的方式激活B/DC/αβ T/NK細胞（如：充當抗原提呈細胞激活αβ T 細胞，或由4-1BB共刺激途徑誘導NK 介導的抗腫瘤細胞毒性等），進而實現對腫瘤的間接殺傷。

Fig 1. Antitumour γδ T cell functions and their regulation^【2】

γδ T細胞療法優勢及進展

既然有如此高效的殺傷功能，是否可以將其進行體外擴增改善其數量劣勢，再回輸體內進行臨床腫瘤治療呢？

小編覺得，當然可以.........嘗試一下。好吧，還是先來看看科學家們怎么夸的^[3]：

1）γδT細胞浸潤腫瘤相對于其他免疫細胞浸潤腫瘤的患者，預后最好。并且，與常規的癌癥療法（如化療、放療）不同，迄今為止，尚沒有與γδT細胞療法相關的嚴重的不良反應;

2） 對于血液瘤和實體瘤都有良好的治療效果 ；

3）通過感應癌細胞特異性表達的應激信號，γδ TCR可以將癌細胞與健康細胞區分開。就是說，它對于健康細胞完全安全；

4）無需基因改造即有強大的殺傷能力 ；

5）更重要的一點是：γδ TCR天生不受MHC(組織相容性復合物)限制，這意味著如果供體的γδ T細胞轉移到患者身上（同種異體細胞療法），γδ T細胞不會將患者的身體識別為外來物，因此不會引起GvHD(移植物抗宿主病)

..........

千里馬終有伯樂來識。這不，今年4月，γδ T細胞療法的領導者-TC BioPharm(TCB)，宣布已啟動OmnImmune?的I期臨床研究(NCT03790072)，這是一種同種異體細胞療法，由活化和擴增的γδ T細胞組成，適應癥為急性髓性白血病^[4]。而截止目前，已有十幾種γδ T相關細胞療法進入臨床實驗^[5]。

當然，為了使其戰斗力更強，靶向性更高，γδ CAR-T細胞療法應運而生。

TCB早在幾年前就已布局 ImmuniCAR的開發。通過對CAR結構進行合理設計，使其僅在γδ TCR同時激活時才提供激活信號。也就是說，即使當目標抗原在正常細胞表達，γδ CAR-T細胞也不會被激活，進一步保證了該療法的安全性。

 
Fig 2. Co-stim CAR-T ^[3]

γδ T細胞療法瓶頸

但是，雖說γδ T細胞很強勢，可有時也耐不住腫瘤狡詐的小伎倆。

在腫瘤微環境中，聚集了大量的抑制性免疫細胞群，包括髓系來源抑制細胞(MDSC)等，這些細胞產生的免疫抑制細胞因子可誘導γδ T細胞極化進而分泌直接促進腫瘤生長的IL-17；而且，通過表達PDL1配體，IL-4細胞因子等方式，αβ T細胞的活化被抑制.....

Fig 3. Pro-tumour γδ T cell functions and their regulation^[2].

因此，如何使其更好地應用于臨床治療，這些問題必須納入考慮范圍，而且，數量那么少，怎么分離也是很令人頭疼。

怎么說，路阻且長，期待科學家們的研究成果吧，希望終有一天γδ T細胞可以真正為廣大患者帶來福音~

參考資料：

1.TAN Si-Yi, XIANG Zheng, XU Yan, WU Yang-Zhe, YIN Zhi-Nan. Recent progress on human γδ T cells based tumor immunotherapy. Chinese Bulletin of Life Sciences, 2017, 29(9): 855-863. DOI: 10.13376/j.cbls/2017115.

2. Nat Rev Cancer. 2019 Jul;19(7):392-404. doi: 10.1038/s41568-019-0153-5

3. http://www.tcbiopharm.com

4. https://www.technologynetworks.com/cancer-research/product-news/tc-biopharm-initiates-phase-i-trial-of-allogeneic-gamma-delta-t-cell-therapy-in-acute-myeloid-318725

5. https://clinicaltrials.gov/