??全球糖尿病（DM）患病率持續增加。國際糖尿病聯盟（IDF）2019年發布的《全球DM概覽（第九版）》指出，截止到2019年，在20歲到79歲 的人群中，共有約4.63億DM患者，其中中國DM患者數排名第一，約為1.164億人。2045年全世界2型DM預計將達到6億人。中美兩國花費在DM 相關的健康支出分別為2946億美元與1090億美元。每年在中國因DM導致的死亡人數約為83.4萬。
??動脈硬化性心血管疾病（ASCVD），包括冠心病、腦血管疾病以及外周動脈疾病，是DM首要的死亡原因，用于DM相關心血管疾病的花費每年將近 37.3億美元[1]，DM是心血管疾病的獨立危險因素之一。大量研究表明有效控制心血管的危險因素能夠預防或者延緩DM患者ASCVD的發生。心衰也是 CVD死亡率和病死率的另一主要原因。DM患者心衰住院發生率顯著高于非DM患者[2,3]。為預防和管理ASCVD和心衰，DM患者至少每年應該系統性 評估心血管危險因素。
一、DM患者心血管風險
??DM患者的血管疾病風險（冠心病、缺血性中風和血管疾病相關的死亡）比非DM患者增加兩倍[4]。瑞典國家DM注冊研究發現T1DM患者，發病年齡在 1－10歲的，CV死亡率為7.38％，急性心肌梗死（AMI）為30.95％，心衰為12.9％。女性和男性壽命分別減少17.7年和14.2年。而在 26－30歲發病的T1DM患者相應的數值為3.64％，5.77％和5.07％。一項針對T2DM患者的大型隊列研究中，隨訪4.6年，ASCVD死亡 率是17.15/1000人年[5,6]。DM是ASCVD的一粒種子，從種子植入體內也就是診斷DM的那一天開始，ASCVD風險就已經開始孕育生長 了，而且隨著血糖水平的升高而升高。
二、DM心血管疾病防治的認識歷程
??如何有效減少糖尿病心血管并發癥的發生發展？這一直是臨床關注探索的話題。20世紀70年代的UGDP研究開啟了人類探索DM心血管并發癥防治的循證 歷程。綜合這些循證證據的結果，人類對DM心血管疾病防治的認識歷程經歷了四個階段：強化降糖階段、個體化治療階段、多重危險因素綜合管理階段、強調心血 管結局階段。
??（一）強化降糖階段
??1989年美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）出版了第一個糖尿病指南，美國臨床內分泌協會（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）/美國內分泌學會（American endocrine Association，ACE）和中華醫學會糖尿病學分會（Chinese Diabetes Society，CDS）分別在2002年和2004年分別發表了第一版指南。指南的制定或者革新都是在循證醫學證據支持下而進行的。2004年ADA指 南建議糖化血紅蛋白（HbA1c）控制在7％以下，同時更嚴格的血糖控制會有更多的心血管獲益，2004年CDS的指南也是把HbA1c＜6.5％這樣比 較嚴格的標準做為理想的控制目標。這些是基于DCCT/UKPDS等研究結果，強化降糖成為主要的治療目標之一。
??DCCT/EDIC研究證實對于1型糖尿病患者，嚴格控制HbA1c，可有效降低微血管及大血管并發癥。強化降糖組視網膜病變發生率較常規治療組減少 54％，大量蛋白尿的發生風險下降54％，糖尿病神經病變風險減低60％。對于2型糖尿病患者，UKPDS研究經過10年的隨訪，結果顯示：強化治療患者 的微血管并發癥降低25％（P=0.001）、心肌梗死風險降低15％（P=0.01）。因此，2008年以前的國內外指南都把糖化血紅蛋白 （HbA1c）≤6.5％最為理想的血糖控制目標。
??而隨后，越來越多的大型臨床試驗像ADVANCE、ACCORD、VADT等逐一發表，又給了我們一些不一樣的結果.這些循證醫學的證據把糖尿病治療推向個體化治療階段。
??（二）個體化治療階段
??在2006年以前的降糖策略強調嚴格的降糖目標改善糖尿病患者的結局。那么過于嚴格的降糖目標能夠改善心血管結局嗎？
??ACCORD，ADVANCE和VADT三項研究一共納入了23000例DM患者，持續治療3－5年，發現T2DM患者的HbA1c每減少1％能減少 非致死性心梗相對風險15％，而對于卒中、CV和全因死亡率或者心衰住院沒有影響。然而，ACCORD研究平均隨訪3.5年就結束了，因為在強化治療組出 現更高的死亡率（14/1000 vs.11/1000人/年），這一結果在多種心血管危險因素且以CV死亡率驅動的人群中更加明顯。這些研究結果引發了對于血糖管理的理性思考，既往忽略 了強化降糖帶來的低血糖風險抵消了獲益，單純強調血糖控制不能有效減少心血管事件。
??因此在2007AACE、2008ADA和2010CDS在確定降糖目標時更強調HbA1c的設定目標應該個體化：對于年輕、病程較短、無CVD的患 者，HbA1c可以控制在6.0－6.5％；而對于老年人、病程長、預期壽命短和低血糖風險較高的患者，HbA1c控制目標應適當放寬，＜8.0％或 ＜9.0％。
??（三）多重危險因素綜合管理階段
??隨著研究的不斷深入和進展，在這個階段，更多的研究數據結果公布，其中包括非常重要的一項研究：STENO－2研究[7]。STENO－2研究將 160例高風險DM患者，隨機分為多因素強化目標驅動治療或者常規治療組。在強化治療組控制目標為HbA1c＜6.5％，總膽固醇＜4.5mmol/l， 血壓＜130/80mmHG。所有患者接受腎素－血管緊張素系統（RAAS）阻滯劑，低劑量阿司匹林。7.8年隨訪顯示大血管和微血管并發癥減少50％。 隨訪21年顯示強化治療顯著減少終末期腎病聯合死亡（HR0.53），CVD晚發7.9年，HF住院風險減少70％。在UKPDS的研究中后續研究階段， 正是因為在該研究中沒有進行包括血壓血脂在內的綜合危險因素的管理，心梗風險沒有進一步下降。
??然而現實世界中CVD危險因素的控制并不理想。EUROASPIRE研究顯示68％的DM患者BP＜140/90mmHG，低密度脂蛋白膽固醇 （LDL－C）＜1.8mmol/l達標率為16％－28％。聯合使用四種心血管保護藥物（阿司匹林、β受體阻滯劑，RAAS阻滯劑和他汀藥物的比率分別 為53％，55％和60％[8]。
??因此，2012ADA/2014AACE/2017CDS指南明確都明確強調：2型糖尿病心血管等大血管并發癥的發生、發展是多重危險因素長期綜合作 用的而結果，因此其防治也應該針對這些危險因素進行綜合干預，推薦了2型糖尿病綜合控制目標：HbA1c＜7％，血壓＜130/80mmHg， LDL＜2.6mmol/l或1.8mmol/l和BMI＜24.0kg/m2。此外還應強調生活方式的干預和抗血小板治療。
??（四）強調心血管結局階段
??在上一個階段指南更新的同時，更多循證醫學證據逐漸出臺。2008年，一項針對羅格列酮的CV事件薈萃分析改變了降糖藥物的整體策略。此后，所有即將 上市的降糖藥物均需要進行CV安全性的設計研究。這些證據給我們帶來了新的思考，也決定了這一階段的指南的治療理念和方向，降糖藥物對心血管安全嗎？
??2018年ADA/EASD的共識首次將心血管結局作為選擇降糖藥物的依據，在二甲雙胍聯合生活方式干預不達標的患者，如果合并ASCVD患者首選聯 合使用胰高糖素樣肽（GLP－1）受體激動劑，如果合并心衰或者慢性腎臟疾病，首選聯合鈉－葡萄糖共轉運體2抑制劑（SGLT－2）抑制劑；對于無 ASCVD的患者，在考慮低血糖風險、減重需求和花費的方面，進行聯合藥物的選擇。最近的新型降糖藥物更多的表現出了良好的心血管獲益。
??1. GLP－1受體激動劑的心血管結局研究
??目前已經公布的共計7項前瞻性臨床研究觀察了GLP－1受體激動劑對DM伴有高危CV因素患者CV事件的影響，結果不盡相同。ELIXA[9]和 EXSCEL[10]研究分別評估了利西那肽和艾塞那肽在DM合并既往ACS的患者，均為非劣效的結果。LEADER研究中利拉魯肽減少主要聯合終點事件 13％，其中減少CV死亡和總死亡分別為22％和15％，對心梗和缺血性卒中發生無影響[11]。SUSTAIN－6[12]研究注射索馬魯肽顯著減少 MACE事件26％，主要是減少非致死性卒中39％。而在PIONEER－6[13]研究中，口服索馬魯肽能減少CV死亡和全因死亡，但是增加視網膜病 變，原因不明。REWIND[14]研究度拉糖肽1.5mg，顯著減少復合終點事件。Harmony[15]研究中的阿必魯肽也能使MACE終點減少 22％，減少MI25％。
??目前GLP－1受體激動劑減少CV事件的機制尚不清楚，可能與它們改善多重CV危險因素，包括降低收縮壓、體重以及直接的心血管的作用有關。
??2. SGLT－2抑制劑的心血管結局研究
??目前公布了4項針對SGLT2抑制劑的心血管安全性的研究。在EMPA－REG OUTCOME[16]研究的恩格列凈減少MACE14％和全因死亡32％，同時使得HF住院下降35％。CANVAS[17]項目是從兩項 RCTs（CANVAS和CANVAS－R）研究中整合數據，卡格列凈顯著減少MACE事件14％。但并不影響CV死亡或者全因死亡，同時它也能夠顯著降 低HF風險，但是增加不能解釋的下肢骨折和截肢風險。CREDENCE的研究針對T2DM合并蛋白尿（eGFR 30－90mL/min/1.73m2），卡格列凈能夠顯著減少30％的主要腎臟終點事件[18]。DECLARE－TIMI58研究顯示達格列凈 10mg沒有減少MACE事件，但是減少CV死亡和HF住院的復合終點（4.9 vs.5.8％；HR 0.83，95％CI0.73－0.95；P=0.005）[19]。
??SGLT－2抑制劑的CV益處與血糖下降的程度不相關，而與早期的體重下降有關。尤其是能夠減少心衰相關事件。這與他們能夠減少血漿容量、心肌代謝和功能以及其他CV效應有關。
??3. 其他降糖藥物的心血管結局
??二甲雙胍 在UKPDS的亞組分析中，735例新診斷超重2型DM不伴有CVD的患者，平均隨訪10.7年，二甲雙胍減少39％心梗，50％CVD死亡，41％的卒 中。磺脲類和格列奈類藥物目前關于磺脲類藥物是否增加心血管疾病發病率、死亡率的結論存在爭議。眾多的證據均支持格列苯脲明顯抑制心肌缺血預適應。α糖苷 酶抑制劑中的拜唐蘋是第一個經循證醫學證實對IGT和2型糖尿病均具有顯著心血管收益的藥物。噻唑烷二酮類在IRIS研究中，不伴有DM的胰島素抵抗的患 者，平均隨訪4.8年，與安慰劑組比較，吡格列酮減少再發卒中和MI的聯合終點事件24％[20]。而增加心衰發生風險，應避免使用。二肽基肽酶 －4（DPP－4）抑制劑的SAVOR－TIMI 53[21]，EXAMINE[22]，TECOS[23]，CARMELINA[24]和CAROLINA[25]五項大型前瞻性試驗研究證明 DPP－4抑制劑與安慰劑相比對于CV結局一級終點事件是統計學上非劣效的結果。
三、DM合并心衰的管理
??DM是心衰的重要危險因素。DM患者中有4－30％合并心衰，28％合并有未確診的心衰[26－27]。DM患者比非DM患者HF風險增加2－5倍， 即使在DM前期，HF風險隨著糖化水平的增加而增加。在心衰患者中有30－40％患者合并DM前期或者DM。心衰尤其是應用利尿劑的患者發生DM的風險升 高。
??合并DM的心衰患者與不良結局顯著相關。心血管死亡包括心衰惡化誘發的死亡，在DM患者中增加50－90％。在急性心衰患者中，DM增加住院死亡、1年全因死亡和1年再住院風險。因此在心衰患者中篩查DM及DM前期并早期干預，意義重大。
??DM患者心衰的主要原因是CAD，慢性腎臟疾病（CKD），高血壓以及高胰島素/高血糖直接對心肌的作用。CAD能夠增加心梗和缺血性心肌病的風險。 觀察性研究發現下肢動脈硬化癥、病程、年齡、BMI和CKD是DM合并心衰的獨立危險因素。DM心肌病病變的病理生理學機制仍不明。
??（一）DM患者的降糖治療對心衰的影響
??目前，降糖治療與心衰結局之間的關系尚未明確。已經有研究顯示，降糖治療降低糖尿病患者發生心衰風險。UKPDS研究發現，HbA1c每下降1％時， 心衰風險下降16％（P=0.016）。但2011年一項納入8項RCT研究的薈萃分析顯示，強化降糖不能降低糖尿病患者發生心力衰竭的風險。分析降糖治 療與心衰結局不一致的原因可能存在以下4方面：糖尿病患者基線時心血管疾病狀態不同、治療時藥物差異、患者基線時年齡不同以及糖尿病病程長短差異。
??（二）降糖藥物對心衰結局的影響
??降糖藥物在進行心血管安全性評價的過程中，因心衰住院風險及死亡的指標評價逐漸成為熱點。正式因為新一代降糖藥物SGLT2抑制劑有望成為心衰治療里程碑式的藥物，而由此類藥物引發了對其他降糖藥物心衰住院風險及死亡影響的熱議。
??1. SGLT－2抑制劑 此類藥物的使用能夠減少心衰發生率具有高度的一致性。在EMPA－REGOUTCOME、CANVAS、DECLARE－TIMI58和CREDENCE 研究中，在心衰標準治療的基礎上加用SGLT2抑制劑分別減少HF住院風險35％，33％，27％和39％。同時減少住院心衰患者的死亡率。剛剛發表的研 究顯示達格列凈的抗心衰作用對非糖尿病患者依然有效，獨立于降糖的作用[28]。因此，SGLT2抑制劑被推薦用于DM心衰高風險的患者的首選藥物。
??2. 其他降糖藥物對心衰住院風險的影響
??GLP－1受體激動劑和除沙格列汀以外的DPP－4抑制劑不增加心衰住院風險，可以推薦使用。除了上述新型的降糖藥物，以下的降糖藥物對心衰住院風險 的研究較少，仍需有更多的證據支持。二甲雙胍對于所有階段的心衰都是安全的，早在2006年FDA就已經撤銷了對二甲雙胍應用于接受治療的心衰患者的限 制。與胰島素和磺脲類藥物相比，二甲雙胍可降低死亡和心衰住院的風險。可以用于穩定性心衰。磺脲類對于心衰的影響并不一致。一項關于藥物安全性的研究顯 示，與二甲雙胍比較，磺脲類增加20－60％死亡率和20－30％心衰風險。另外，磺脲類聯合二甲雙胍治療所致的不良事件和死亡風險明顯高于DPP4抑制 劑聯合二甲雙胍。然而UKPDS、NAVIGATOR和ADOPT研究未發現磺脲類降糖藥物增加心衰風險。噻唑烷二酮類因為水鈉潴留等原因增加心衰風險， 應避免在癥狀性心衰患者中應用。
??總之，DM與ASCVD是形影不離，藕斷絲連。以降糖、降壓、調脂、控制體重為目標的DM綜合管理策略以及個體化的降糖目標才是明知灼見。工欲善其事必先利其器，用好具有充分心血管結局證據的降糖藥物這一有利武器，必將打贏抗擊糖尿病的攻堅之戰。