1,2,4-噁二唑是眾多天然產物、藥物分子及生物活性分子的重要基本結構單元，同時也是重要的合成中間體。因此，構建1,2,4-噁二唑結構單元的合成研究長期受到國內外研究者的關注。通常，這類雜環化合物需要通過腈和氧化腈類化合物的環化或酰胺肟的熱促環化反應制備，需要預先制備復雜反應底物，且底物普適性差，因此發展綠色高效的合成新方法用以制備1,2,4-噁二唑類衍生物具有重要的意義。
近日，浙大城市學院李杰教授團隊與賓夕法尼亞大學Patrick J. Walsh教授合作，發展了一種基于氮雜烯丙基負離子活化的硝基苯參與的新型3+2環加成反應，實現了2,5-二氫-1,2,4-噁二唑的高效合成（40多個例子，收率可達95%，圖1）。反應機理表明該反應是基于單電子轉移（SET）的環加成反應，氮雜烯丙基化合物碳負離子作為超級電子供體（SEDs），通過轉移一個電子到硝基芳烴化合物，活化原本惰性的硝基官能團，并還原形成亞硝基，進而完成環加成反應。
作者以簡單、易制備的氮雜烯丙基化合物和硝基芳烴為反應底物，在叔丁醇鋰為堿，四氫呋喃為溶劑的反應體系中，100 ℃條件下，硝基芳烴在氮雜烯丙基負離子的激發下形成自由基，隨后還原成亞硝基與氮雜烯丙基自由基發生3+2環加成反應，構建2,5-二氫-1,2,4-噁二唑環。在最優條件下，作者考察了該環加成反應的底物范圍。以硝基苯為底物，與含有給電子基團、吸電子基團、大位阻及芳雜環的酮亞胺或醛亞胺進行反應，均能得到對應的2,5-二氫-1,2,4-噁二唑衍生物。
同時，作者以N-芐基酮亞胺作為偶聯底物，對硝基芳烴底物范圍進行了考察，在硝基苯的間位和對位分別引入供電子基團、吸電子基團以及雜環，均能得到2,5-二氫-1,2,4-噁二唑衍生物，同時含有兩個取代基團的硝基苯在該反應中也能得到關環產物。
有趣的是，當作者用少一個芳基取代的氮雜烯丙基化合物為原料，在60 ℃條件下同樣可以與硝基苯發生3+2環加成反應，得到相應的三芳基2,5-二氫-1,2,4-噁二唑衍生物，但是當反應溫度上升至100 ℃。噁二唑環可以進一步通過N–O鍵的斷裂得到開環產物，拓展了該反應的應用范圍。
為了探究反應機理，作者進行了一系列相關的實驗研究，包括不同硝基芳烴之間的競爭反應以及同一底物兩種自由基歷程的競爭反應等（圖5）。另外，模板反應中觀測到亞胺二聚體產物的現象也是該反應自由基歷程的一種佐證。最終，作者通過反應過渡態的計算說明該反應經歷了預期的單電子轉移歷程。
小結
李杰團隊發展了一種基于單電子轉移的新型3+2環加成反應，實現一系列2,5-二氫-1,2,4-噁二唑衍生物的制備。該反應以惰性的硝基芳烴類化合物為原料，在氮雜烯丙基負離子作用下形成自由基，通過還原得到亞硝基進而與氮雜烯丙基發生關環反應，該反應無需添加過渡金屬催化劑、光催化劑或配體，這有助于拓展該方法的實用性。該工作最近發表在 Nature Communications上，碩士生鄒東和五邑大學的甘禮社教授為共同一作，蘇州大學的鮑曉光教授在化學計算方面提供了幫助。賓夕法尼亞大學大學的Patrick J. Walsh教授為論文共同通訊作者，在論文的潤色、機理的推測等方面給予協助。