浙江大學倉勇教授PNAS發表癌癥新文章

　　來自浙江大學、Agios制藥公司和加拿大Margaret癌癥中心等機構的研究人員證實，ALDH2(E487K)突變促進了蛋白質周轉，推動了小鼠肝癌形成。這項研究發布在7月6日的《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

　　浙江大學的倉勇（Yong Cang）教授，Agios制藥公司的Shengfang Jin博士，及加拿大Margaret癌癥中心的Tak W. Mak教授是這篇論文的共同通訊作者。倉勇教授的主要研究方向為蛋白質泛素修飾的調控機制及其在疾病生成和治療中的作用。

　　線粒體乙醛脫氫酶2(aldehyde dehydrogenase 2,ALDH2)在酒精解毒中發揮至關重要的作用（延伸閱讀：Science子刊：超過5億人攜帶的常見突變 ）。它是酒精代謝主要氧化信號通路中的第二種酶，負責清除酒精代謝有毒中間產物乙醛（ACE）。全球有500多萬人（其中主要是在東亞）存在ALDN2基因G-to-A點突變。這一突變導致了人類ALDH2蛋白第487位殘基（E487k）由谷氨酸置換為賴氨酸，被稱作為ALDH2*2。ALDH2*2代謝ACE的能力顯著降低。攜帶無活性ALDH2*2變體的人們在飲酒后會顯現特征性的臉紅反應，且他們罹患胃腸道癌癥的風險增高。

　　ALDH2在人類和小鼠中高度保守，目前研究者們已開發出了幾種ALDH2活性改變的小鼠模型。與人類ALDH2*2多態性最接近的模型是Aldh2基因敲除（KO）小鼠，其不表達蛋白或顯示酶活性。盡管Aldh2 KO小鼠可被利用來調查完全缺失ALDH2活性造成的影響，但它們無法真實地重現人類生理和病理狀態下ALDH2*2的結構和生化特性。

　　為了更好地了解ALDH2(E487K)突變與人類疾病之間的關聯，作者們構建出了一種ALDH2*2基因敲入（KI）小鼠。他們觀察到在遭遇急性或慢性酒精挑戰后，這些突變體中肝細胞清除ACE的能力受損。ALDH2(E487K)突變通過對蛋白質穩定性發揮負顯性作用降低了全肝臟ALDH2水平。他們還揭示出了ALDH2一個驚人的作用：即通過維持肝臟中基因組穩定性充當了腫瘤抑制子，這一常見的人類ALDH2變異代表了一種顯著的肝癌形成風險因子。

　　這一研究表明，ALDH2*2等位基因-酒精互作有可能是比以往認為的要更大的一個公眾健康危害因子。