海生院發現NF90／NF110對環形RNA表達調控和功能作用新機制

　　6月15日，國際學術期刊《分子細胞》（Molecular Cell）在線發表了中國科學院－馬普計算生物學研究所楊力研究組和中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究組關于環形RNA（circRNA）研究的最新進展：Coordinated circRNA biogenesis and function with NF90/NF110 in viral infection。該研究通過全基因組篩選發現了一系列與環形RNA生成加工等密切相關的反式作用蛋白因子，包括與抗病毒免疫相關的NF90和NF110等，揭示其通過結合兩側內含子配對序列進而促進環形RNA產生的機制，并闡明環形RNA通過與NF90/NF110的競爭性結合在抗病毒免疫過程中發揮重要功能作用。

　　研究組系統揭示了順式元件－內含子互補配對序列對環形RNA表達的關鍵作用（Zhang et al., Cell 2014； Zhang et al., Cell Rep 2016）；表明不同順式內含子互補配對序列的競爭性配對可以導致環形RNA的可變反向，進而從一個基因位點產生多個環形RNA分子（Zhang et al., Genome Res 2016）；通過系統衡量不同物種中順式作用元件對環形RNA生成的作用，闡明了人基因組中所蘊含的大量Alu序列是環形RNA在人中高表達的主要原因之一（Dong et al., RNA Biol 2017）。盡管已有的這些研究在多個水平系統揭示了順式內含子互補配對序列對環形RNA生成的關鍵調控作用，但是雖然具有相同的基因組序列，同一位點的環形RNA表達在不同的組織/細胞中存在著非常大的差異，這表明還存在反式因子水平的調控作用。同時，雖然已有一些特殊環形RNA的功能被逐漸揭示出來，對大部分環形RNA在細胞中的重要功能還缺乏系統的研究，研究人員認為與環形RNA結合的蛋白因子可能與環形RNA的重要生物學功能密切相關。

　　在這項最新的研究中，科研人員通過全基因組篩選發現了一系列與環形RNA生成加工等密切相關的反式作用蛋白因子，包括與抗病毒免疫相關的NF90和NF110等，敲低NF90/NF110均可以顯著降低內源環形RNA的表達，其主要通過結合環化外顯子兩側的內含子配對序列進而促進環形RNA的加工。更為重要的是，NF90/NF110也和成熟的環形RNA直接結合形成circRNP，并在抗病毒過程中發揮重要的免疫功能。當病毒感染時，NF90/NF110出核并導致環形RNA表達降低；同時，NF90/NF110更多地從circRNP中被釋放出來結合到病毒mRNA上，發揮抗病毒的作用（如圖所示）。研究還發現，無論是內源存在的環形RNA、還是人為構建的環形RNA都具有這種結合NF90/NF110發揮功能的潛力，這表明環形RNA參與抗病毒免疫反應的普遍性。

　　該項研究在研究員陳玲玲和楊力的共同指導下，由生化與細胞所博士研究生李響、劉楚霄和計算生物學所助理研究員薛蔚共同完成。該研究得到生化與細胞所分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺、化學生物學技術平臺以及計算生物學所生物醫學大數據中心多維組學數據平臺的大力支持，并得到來自科技部、基金委和中科院的經費支持。