1、色譜柱平衡
如果觀察到高效液相色譜保留時間漂移應首先考慮色譜柱的平衡，在每次運行前給足夠的時間來平衡列平衡通常需要10~20柱的流動相，但如果在流動相中加入少量的添加劑(如離子對試劑)，則需要很長時間才能平衡流動相污染；
也可能是原因之一在流動階段溶解的少量污染物可能會在柱上慢慢累積，造成滯留時間的漂移。需要注意的是，水是一種容易被污染的流動相成分。
2、固定相穩定性
即使在推薦的pH范圍內使用，固定相的穩定性也受到限制。
例如，當所述二氧化硅基片是優選pH4的水解穩定性和流動相的水解速率和相關配體的類型。雙官能和三官能配位體配體是比接合的單官能配體更穩定;短鏈鍵合的長鏈鍵合相比較穩定;相比要穩定得多烷基鍵合氰基鍵合相。
色譜柱的頻繁清洗也加速了色譜柱固定相的水解。其他硅膠基質鍵合相也可以在水溶液中水解，例如氨基鍵合相。
3、色譜柱污染
另一個造成滯留時間漂移的常見原因是柱污染。
高效液相色譜(HPLC)是一種非常有效的吸附過濾器它可以過濾和吸附流動相攜帶的任何物質污染源可為流動相本身、流動增容劑、連接管、泵、采樣器及儀表墊片、樣品等。
它通常可以測定污染的實驗源。如果樣品被保持在有較強的成分的柱，它可能是潛在來源的保留時間偏移。這些根通常是樣品基質，如：藥物賦形劑，生物樣品（例如血清）蛋白和化合物的脂質，淀粉食品樣品，環境水的樣品，如腐殖酸。
通常，樣品中的強保留組分具有高分子量。在這種情況下，保持時間漂移將隨著背壓的增加而增加。采用固相萃取（SPE）和其他樣品前處理方法，可以去除樣品基質。避免柱污染的最簡單的方法是防止它相比之下要找出問題所在并設計有效的清潔步驟來去除污染物則困難得多。
強溶劑通常在給定的色譜條件下使用，但不是所有污染物都能在流動相溶解。例如，THF可以去除反色譜柱中的許多污染物，但蛋白質不能溶解在THF中。二甲基亞砜通常用于從反相色譜柱中去除蛋白質使用保護柱是一種非常有效的方法。反沖柱只是最后的手段。
4、流動相組成
流動相組成變化緩慢也是造成停留時間漂移的一個共同原因。如果流動相中的揮發性組分等于流動相中的揮發性組分，則應防止蒸發、反應等引起的流動相變化。
保留時間重現性好或壞的表現液相的重要指標，同樣的事情兩次不超過15秒以上的保留時間差，可以被看作是超過半分鐘保留時間偏移，則不能定性。