2019年12月爆發的新型冠狀病毒，給我國人民生活帶來了巨大的影響。那么，什么是新型冠狀病毒呢？人類如何科學防御并治療冠狀病毒呢？相信大家對這個問題既熟悉又陌生，熟悉的是我們身處其中，每天都對這個病毒戰戰兢兢，陌生的是我們對新冠病毒的了解并不是很透徹，致使截至目前，我們依然沒有辦法完全消除他的存在。知己知彼，方能百戰不殆。要防御和治療2019-nCoV，我們需要對其感染和免疫機制有深入的了解。
1、冠狀病毒是什么
冠狀病毒（CoV）是屬于Nidovirales的最大病毒組，其中包括冠狀病毒科，Arteriviridae,
Mesoniviridae和Roniviridae家族。冠狀病毒進一步可細分為四個屬，即α，β，γ和δ冠狀病毒，其中α和β冠狀病毒會引起人類的呼吸道和腸道感染，有四種Human-CoV （HCoV
229E、NL63、OC43和HKU1）在全球流行，占成人呼吸道感染的10%至30%。
冠狀病毒屬的病毒是具有外套膜（envelope）包裹的RNA病毒，其直徑約100-160nm，遺傳物質在所有RNA病毒中最大。包裹病毒粒子的脂肪膜表面有三個糖蛋白：棘突糖蛋白（S, SpikeProtein,是受體結合位點、溶細胞作用和主要抗原位點）；小包膜糖蛋白（E, EnvelopeProtein，較小，與胞膜結合的蛋白）；膜糖蛋白（M，MembraneProtein，負責營養物質的跨膜運輸、新生病毒出芽釋放與病毒外包膜的形成）。少數種類還有血凝素糖蛋白（HE蛋白，Haemaglutinin－esterase）。病毒主要通過Spike蛋白（S蛋白）與宿主細胞受體結合來介導病毒的入侵，并決定病毒的組織或宿主嗜性。冠狀病毒S蛋白S1亞單位的N端結構域（S1-NTD）和C端結構域（S1-CTD）都能作為受體結合域（RBD）。一般認為S1-NTD結合糖類受體，S1-CTD結合蛋白類受體。
圖1 冠狀病毒結構示意圖（引自Jie Cui et al. 2019）
冠狀病毒的核酸為非節段單鏈（+）RNA，長27-31kb，是RNA病毒中最長的RNA核酸鏈，具有正鏈RNA特有的重要結構特征：即RNA鏈5’端有甲基化“帽子”，3’端有PolyA“尾巴”結構。這一結構與真核mRNA非常相似，也是其基因組RNA自身可以發揮翻譯模板作用的重要結構基礎，因而省去了RNA－DNA－RNA的轉錄過程。冠狀病毒的RNA和RNA之間重組率非常高，病毒出現變異正是由于這種高重組率。重組后，RNA序列發生了變化，由此核酸編碼的氨基酸序列也變了，氨基酸構成的蛋白質隨之發生變化，使其抗原性發生了變化，因此疫苗的研發也受到了限制。
2019年12月在湖北武漢出現的不明原因肺炎病例，經序列測定，專家發現，其與2003年爆發的SARS-CoV病毒存在79.5%的序列同源性，結合電鏡下觀察的圖片，中國疾控中心將引起不明原因肺炎病毒命名為2019-nCoV。2019-nCoV具有冠狀病毒的基本特征，是β冠狀病毒屬。研究者對2019-nCoV樣本進行了RNA全長測序，研究發現2019-nCoV在整個基因組中與蝙蝠冠狀病毒RaTG13非常相似，整體基因組序列一致性為96.2%。截至目前，專家認為病毒的來源可能為菊頭蝠，但最終導致人傳人情況的發生，是由于中間宿主的存在以及病毒變異致使其適應人類細胞的生存而導致的。
2、SARS-CoV, MERS-CoV, 2019-nCoV特征及聯系
圖2 不同冠狀病毒基因組，基因和蛋白質（引用Jie Cui et al. 2019）
冠狀病毒形成直徑為100-160 nm的包膜球形顆粒。它們包含大小為27-32
kb的正鏈單鏈RNA（ssRNA）基因組。基因組的5’端三分之二編碼一個多蛋白pp1ab，該蛋白進一步被切割成16個非結構蛋白，它們參與基因組的轉錄和復制。3’末端編碼結構蛋白，包括包膜糖蛋白（S），包膜（E），膜（M）和核衣殼（N）。除了編碼結構蛋白的基因外，還有一些輔助基因，這些輔助基因是物種特異性的，對于病毒復制是不可或缺的。該圖比較了四種冠狀病毒屬的典型菌株和代表性菌株：貓傳染性腹膜炎病毒（FIPV），犀牛蝙蝠冠狀病毒HKU2，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）菌株SAR02和SZ3來自流行早期感染的人，分別來自在SARS流行病的中期和晚期感染的人類的SARS-CoV毒株hTor02，蝙蝠SARS相關冠狀病毒（SARSr-CoV）毒株，中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV），小鼠肝炎病毒（MHV），傳染性支氣管炎病毒（IBV）和球莖冠狀病毒HKU11。
嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）是曾引起大規模傳染病爆發的冠狀病毒。SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV同屬于冠狀病毒。對于2019-nCoV新發病毒而言，我們對已有相關病毒的了解和研究策略對我們研究2019-nCoV有著重要的意義。
我們知道，SARS冠狀病毒（SARS-CoV）是以血管緊張素轉化酶（ACE2）作為受體，主要感染纖毛支氣管上皮細胞和II型肺細胞。SARS-CoV S蛋白形成了三葉草形的三聚體，具有三個S1頭和一個三聚體S2莖。RBD位于每個S1頭的尖端。 RBD綁定到ACE2的外表面，遠離其鋅螯合酶位點。有研究表明，不同的SARS-CoV菌株對人血管生成素受體蛋白（ACE2）的親和力不同，感染力和傳播力也不同。有些菌株感染人類，但并不在人類之間傳播，而有些菌株卻對人細胞具有高感染力，形成跨物種傳播。
圖3 SARS- CoV和MERS- CoV的受體識別（引自Jie Cui et al 2019）
SARS-CoV使用其受體結合域（RBD）（如hTor02菌株的結構所示，包含核心結構（青色）和受體結合基序（RBM;品紅色）結合ACE2（綠色）。 ACE2是一種肽酶，其活性中心帶有鋅（藍色）。
宿主和病毒受體中的幾個殘基，以及兩個穩定結構（虛線）形成兩個結合熱點的連接，這對于SARS流行株hTor02的結合至關重要。
相比之下，SARS相關冠狀病毒（SARSr-CoV）株bWIV1是從蝙蝠中分離出來的，可以感染靈貓和人細胞，其殘基442、472和487不同。蘇氨酸突變為天冬酰胺487號殘基中的A引入極性側鏈，并會干擾353位點的結合。此處顯示的模型是基于hTor02 RBD與人ACE2復合的結構建立的，其中442、472和487位殘基從hTor02菌株突變為bWIV1菌株。
蝙蝠SARSr-CoV株bRsSHC014也可以感染人和果子貍細胞。它在487位上帶有丙氨酸，并且該殘基的短側鏈不支持353的結合。其中442、480和487位殘基從cOptimize菌株突變為bWIV1菌株。
中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）RBD（青色的核心結構和洋紅色的RBM）結合人二肽基肽酶4（DPP4；綠色）。
而MERS-CoV是以二肽激肽酶4（DPP4;也稱為CD26）作為受體，感染未分化的支氣管上皮細胞和II型肺細胞。DPP4蛋白作用于物種間氨基酸序列的大量轉化。其致病機制是感染下呼吸道并使下呼吸道上皮細胞高度易感，促進巨噬細胞和樹突狀細胞中病毒的復制生產，誘導促炎細胞因子的產生，靶向T淋巴細胞并導致其凋亡。到目前為止，科學家對于SARS-CoV、MERS-CoV對人體的侵襲研究并沒有終止，而如今2019-nCoV的突然爆發加速了科學家對冠狀病毒的研究。