2019-nCoV的爆發，是偶然也是必然。根據測序數據顯示，它與SARS-CoV有著很高的同源性，它們擁有共同的祖先，其共同祖先與蝙蝠冠狀病毒HKU9-1類似。研究發現，2019-nCoV和SARS-CoV都是通過病毒Spike蛋白與人體ACE2受體蛋白結合與宿主發生作用，二者的受體結構域（RBD）高度同源。這里提到的ACE2是個什么蛋白呢？它又有著怎樣的功能呢？
在20世紀初的時候Donoghue發現了一種與人類ACE相關的羧肽酶，它是由805個氨基酸組成的I型膜結合糖蛋白，其活化位點位于第374-378位氨基酸殘基上，形成一個HEXXH鋅結合區，后來我們稱之為ACE2，即血管緊張素轉化酶2，它是一種能催化血管緊張素I轉化為血管緊張素-（1-9）或血管緊張素II轉化為血管緊張素-（1-7）的外肽酶，ACE基因表達廣泛分布于全身，而ACE2具有高度的組織特異性，主要分布于心臟，腎臟，肺內皮細胞和腎小管上皮細胞，作為一種單羧基肽酶，ACE2能被乙二胺四乙酸（EDTA）抑制。我們發現，ACE2在心腦血管疾病，腎臟疾病中被廣泛研究，也作為SARS-CoV和CoV-NL63冠狀病毒的受體被研究。
因此，當研究者發現2019-nCoV與SARS-CoV的相關性之后，迅速展開了對ACE2蛋白的探究。我們是否可以在這個受體蛋白中找到突破口使得2019-nCoV即使存在在我們身體里也僅僅只是個過客呢？我們是否能在與病毒Spike變異的競賽中搶先一步呢？這些都有待于進一步的研究。
3、我們如何防御并治療2019-nCoV
知己知彼，方能百戰不殆。要防御并治療2019-nCoV，我們需要對其感染和免疫機制有深入的了解。
2020年1月25日，廣州中醫藥大學吳建國團隊從免疫的角度提供了新冠狀病毒感染和防御的信息，研究者詳細表述了病原體識別受體（PRR）、Toll樣受體（TLR）、RIG-I樣受體（RLR）、NOD-樣受體（NLRs）、C型凝集素樣受體（CLR）、干擾素以及防御素等作用機制，并列舉了細胞參與免疫反應時的響應方式。作者指出，由于冠狀病毒周期性地，不可預測地出現，迅速傳播并誘發嚴重的傳染病，對人類健康造成極大的威脅。近年來，人們對病毒的固有免疫反應有了深刻的理解。這種類型的免疫反應抑制病毒復制，促進病毒清除，誘導組織修復，并引發針對病毒的長期自適應免疫反應。在大多數情況下，與CoV相關的肺部和全身炎癥反應是由先天免疫系統在識別出病毒時觸發的。
文中還提到靶向免疫療法，這是一個新的熱點。我們知道，基因靶向免疫療法即利用基因工程，利用多靶點排毒技術快速識別病毒，強力抑制并破壞病毒DNA核心，破壞病毒的同時采用基因免疫藥物，促進宿主細胞抗原打破病毒免疫耐受，使病毒無法再次侵入。目前免疫療法在癌癥中應用很多，我們以這種方式為突破點，或許可以應對目前的2019-nCoV病毒，并對新產生的病毒不再手忙腳亂。
對于病毒與宿主的結合，人類還有哪些探索呢？有研究通過將2019-nCoV蛋白序列與SARS-CoV和BatSL-CoV序列對比，預測生成S1和S2亞基的切割位點位于R694/S695。如下圖所示。
圖4 2019-nCoV S蛋白功能性結構域圖示（引自Shibo Jiang et al. 2020）
RBD，受體結合結構域； FP，融合肽；HR1，七肽重復1； HR2，七肽重復2； TM，跨膜結構域； CP，胞質結構域。
S1亞基包含兩個功能域，N端結構域（NTD）和受體結合結構域（RBD），兩者均負責病毒體與宿主細胞上的受體結合。S2亞基包含三個功能域，融合肽（FP）和肽重復序列（HR1和HR2），在S1中的RBD與受體結合后，S2亞基通過將FP插入宿主細胞膜而改變構象，HR1和HR2形成六螺旋束（6HB），導致病毒膜與細胞膜融合。病毒遺傳物質通過融合孔進入宿主細胞并在細胞中復制。SARS-CoV
S蛋白HR2結構域的肽（SC-1）可以與病毒S蛋白中的HR1區相互作用形成異源6-HB，從而抑制了HR1和HR2結構域之間同源6-HB的形成病毒S蛋白，從而阻斷了病毒與宿主細胞的融合。由于2019-nCoV S-HR2序列與SARS-CoV序列具有高度同源性，而在S-HR1區域中只有少數非關鍵氨基酸突變，因此SC-1肽也有望對2019-nCoV感染有效。研究還發現，中和性單克隆抗體（mAbs）和具有保護功效的納米抗體是S蛋白的S1亞基的特有化合物，特別是RBD，因此，2019-nCoV S-RBD也可作為2019-nCoV中和單抗的研究目標。
下面講講免疫逃逸。為什么要提到這個？因為病毒侵入宿主，其實就是宿主先天免疫與病毒固有免疫的對抗。病毒會抑制先天免疫反應以獲得自身有效的復制方式和建立感染的機會。而宿主免疫反應系統又會出現延遲或減弱，或者表現出延遲后過強的誘導作用，導致組織損傷。受影響的先天免疫應答會影響隨后的適應性應答，因此病毒先天免疫逃逸常常破壞宿主的保護性免疫，也就構成了感染及發病的過程。
病毒到底行使的是怎樣的一個策略呢？病毒會將具有危險性可識別特征的復制中間體與漫游在細胞質中的先天免疫傳感器隔離開來。實際上，具有+
RNA基因組的病毒只能在胞質溶膠中復制，例如侵入肺的冠狀病毒和鼻病毒，通常會精心修飾細胞內膜以形成病毒RNA復制的總部，也稱為“復制細胞器”（RO）。病毒的免疫逃逸機制是如此機智聰明，機體免疫系統不能全部幫我們防御的話，那我們還有些什么策略可以對抗它呢？
病毒很強大，但并不是毫無辦法。除了上述提到的靶向免疫療法、SC-1肽，以及2019-nCoV S-RBD中和單抗，人類在積極的研發疫苗，篩選新的抗病毒藥物以及利用基因工程靶向免疫的方式去對抗病毒。這是一場比賽也是一場戰爭。
首先，對于疫苗的研發，我們要對病毒本身、病毒侵入宿主的方式、宿主的免疫反應要有充分的了解。其次，藥物篩選，聯合用藥要考慮到對機體造成的副反應，即最大程度減少后遺癥。再次，我們可以從基因功能層面研究病毒，精準地治療病毒感染。針對2019-nCoV，有研究表明，冠狀病毒Spike蛋白與人類受體ACE2結合之后侵入肺細胞并對呼吸道進行破壞。通過對基因功能分析，研究者發現ACE2+II型肺泡細胞表達多個與病毒組裝復制相關的功能基因，具體包括SLC1A5,
CXADR, CAV2, NUP98, CTBP2, GSN, HSPA1B, STOM, RAB1B, HACD3, ITGB6,
IST1, NUCKS1, TRIM27, APOE, SMARCB1, UBP1,CHMP1A, NUP160, HSPA8, DAG1,
STAU1, ICAM1, CHMP5, DEK, VPS37B, EGFR, CCNK, PPIA, IFITM3, PPIB,
TMPRSS2, UBC, LAMP1,
CHMP3等。研究者認為，這些基因可能被病毒“劫持”之后，以各種模式幫助病毒感染人體。例如CAV2表達Caveolin蛋白，可幫助細胞膜內陷而使得細胞表面的病毒更容易被吞噬到細胞內部。如果能設法基于現有的藥物或者研發新的藥物干預這些基因的功能，或許可以起到阻斷病毒感染的作用。
4、新病毒疫情爆發給我們的啟示
微生物與人類的戰爭從人類誕生起就開始了。人體免疫系統在進化過程中逐漸完善，微生物尋找宿主并利用宿主的能力也變得強大。隨著科學技術的發展，人類對生命本身的了解越來越深刻，我們擁有了去應對各種變異病毒和細菌的能力，但是面對新病毒的爆發，我們依然要小心謹慎。管理是人類可為之的一個重要方面，科技特別是現在基因研究的成果應用也是非常重要的一個方面，在努力配合國家指示的同時，我們要更努力的去了解2019-nCoV這個病毒，知己知彼，方能百戰不殆。
對于疫情，筆者有更重要的心得，便是，人與自然和諧相處，我們不驚擾了人世的安寧，大自然必饋贈與我們一世的美景。
后記：
病毒研究是個艱巨的探索過程。不論是疫苗研發、新藥篩選還是基因治療，均需要精準的動物模型來驗證疾病的發病機制和免疫機制。賽業生物作為一家成熟的動物模型服務商，自疫情爆發以來便緊急召集公司的研發人員全力研發與新型冠狀病毒研究相關的動物模型。賽業生物承諾會盡全力開發各種精準的動物模型支持科研人員的研究。眾志成城，有愛必勝，相信我們一定能打贏這場沒有硝煙的戰爭。
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