病毒性肝炎是全世界共同面臨的重大公共衛生挑戰。根據世界衛生組織（WHO）最新統計數據，全球約有3.25億人患有乙型和丙型病毒性肝炎；其中，僅有10%的乙肝患者和19%的丙肝患者了解自己的肝炎狀況，防治形勢十分嚴峻。
日前，以“精準診斷，應答指導治療”為主題的羅氏診斷學術交流會成功舉辦，來自國內肝臟病學、感染病學、檢驗醫學領域的多位專家共聚，圍繞精準檢測如何建立丙肝臨床路徑、如何優化乙肝全程管理等內容展開了深入的探討與經驗分享。會議主席南京大學醫學院附屬鼓樓醫院副院長吳超教授與北京大學第一醫院徐小元教授進行了精彩點評。
建立丙肝臨床路徑 精準定位無癥狀感染者
隨著越來越多的直接抗病毒藥物（DAA）的上市，全球丙肝治療已進入“治愈時代”，但由于我國丙肝病毒（HCV）感染者的知曉率、診斷率和治療率仍較低，距離實現WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎”目標仍存在較大差距。在目前尚無疫苗可預防丙肝的嚴峻防治形勢之下，通過加強篩查來發現更多“隱匿”的感染者是降低肝臟疾病死亡率、減少疾病傳播風險、加速終止丙肝流行的關鍵舉措。
“作為醫院感控管理的必要環節，院內篩查是我國發現丙肝患者最主要的途徑。在非感染科或是非肝病科相關的科室，總體丙肝篩查率超過50%，但當非感染科的住院患者出現丙肝抗體陽性后，管床醫生往往沒有及時邀請感染科醫生會診，并進行后續的診斷，從而錯失最佳治療時機。”由吳超教授所帶領的南京鼓樓醫院研究團隊的陳雨欣博士指出，“若能加強非感染科和感染科之間的交流合作，并建立規范、可行的‘篩查、檢測、轉診、治療’臨床路徑，將有助于提高非感染科住院患者的丙肝篩查率、診斷率、轉診率及治療率。”
基于此，南京鼓樓醫院研究團隊于2019年2月啟動了一項前瞻性研究，旨在建立非感染科住院患者丙肝篩查-診療的臨床路徑。該研究包括南京鼓樓醫院與常州市第三人民醫院兩個中心，共納入75,144余例符合丙肝抗體篩查標準的非感染科住院患者。篩查環節中，通過加強對患者的丙肝篩查科普宣教及對專科醫生的丙肝診療知識宣傳，67%（50,000余例）進行了丙肝抗體篩查；檢測環節中，在檢驗科、預防保健科、感染科醫生、管床醫生、感染科護士的多方協作下，463例丙肝抗體陽性患者進行了cobas TaqMan HCV RNA檢測；轉診環節中，通過與患者的密切溝通與跟進，184例確診丙肝的患者中共有137例就診，轉診率達74.4%；最終65例（47.4%）接受DAA治療。
陳雨欣博士指出：“需要注意的是，選擇檢測環節所應用的HCV RNA檢測時需考慮檢測的靈敏度、線性范圍和精密度。cobas TaqMan HCV RNA檢測具有高靈敏度（LOD≤15 IU/ml）、寬線性范圍（15-1.0x108 IU/mL）、良好精密度等特點，其采用的雙探針設計能夠準確評估HCV載量、提高檢測效能，羅氏獨有的內標定量法能夠有效避免假陰性、實現精確定量。在此次丙肝臨床路徑研究中，該檢測在助力識別丙肝患者中發揮了重要作用。”
會議主席吳超教授強調：“如何形成一個長效機制，從而有效地在更多醫院長期推廣這樣的創新丙肝臨床路徑是我們下一步要探尋的方向，相信隨著丙肝臨床路徑的建立與完善，我國向實現WHO目標邁進的步伐將逐步加快。”
精準檢測 指導乙肝全程疾病管理
近年來，我國在慢性乙型肝炎（CHB）的防治方面取得了顯著成效，但消滅乙型肝炎病毒（HBV）感染之路仍任重道遠。隨著邁入精準醫療時代，在乙肝全程疾病管理中，精準檢測、規范化診斷和治療監測是確保乙肝診治療效、優化乙肝全程疾病管理中至關重要的環節。
高敏HBV DNA檢測 助力優化CHB個體化診療
北京大學人民醫院封波教授指出：“在眾多HBV感染的臨床檢測指標中，HBV DNA是反映HBV病毒復制水平最直接、最靈敏、最特異的指標，而HBsAg則反映了免疫控制水平。 兩種指標聯合檢測能更好地把握疾病所處的階段、優化CHB個體化治療方案、改善患者療效。”
《慢性乙肝防治指南（2019年版）》（以下簡稱《指南》）推薦，對所有HBV DNA陽性、轉氨酶持續升高且排除其他原因所致者，及時啟動抗病毒治療。在治療過程中，準確監測HBV DNA和HBsAg水平是優化聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）和核苷類似物（NAs）抗病毒治療的關鍵依據，助力臨床衡量治療效果、確定何時停藥。
與此同時，HBV DNA水平是乙肝再活動的標志、24周HBV DNA陽性是基因型耐藥的危險因素，聯合檢測HBV DNA和HBsAg水平能有效預測臨床復發風險、評估抗病毒治療的長期療效。需要注意的是，相比HBV DNA不可測，持續低病毒血癥的CHB患者仍面臨疾病進展風險，需動態進行HBV DNA檢測。
封波教授強調：“檢測的準確性和靈敏性極大影響著臨床決策的制定。為了更好地指導CHB臨床診療，建議使用具有高靈敏度的檢測（檢測下限≤20IU/ml），尤其是關鍵診療節點上。”cobas TaqMan HBV DNA定量檢測的線性范圍達20IU/mL-1.7×108 IU/mL，其采用內標定量法能夠有效避免假陰性結果出現，保障每份樣品的精準定量結果，有效助力優化CHB診療。
主動尋找SBP證據 早期診斷肝硬化SBP
在中國，超過70%的肝硬化因HBV長期感染導致[1]。在國內開展的多項研究表明，我國HBV相關門診患者中的肝硬化比例超過10%[2]，住院患者中肝硬化比率更是超過30%[3]。
肝硬化患者易發生細菌感染，一旦感染，將大大增加器官衰竭和死亡的風險[4]。Global研究顯示，住院的肝硬化患者中，自發性細菌性腹膜炎（SBP）是最常見的感染表現。而SBP嚴重威脅肝硬化患者生存，國際研究指出，肝硬化伴SBP患者死亡率是無感染患者4倍，肝硬化伴SBP患者1個月和12個月的死亡率分別為：30.3%和63%[5]。
一項加拿大回顧性隊列研究表明，及時的抗生素治療能降低肝硬化SBP患者的死亡風險，因此早期診斷肝硬化SBP對于及時啟動抗生素治療非常關鍵[6]。
安徽醫科大學第一附屬醫院郜玉峰教授指出：“由于肝硬化SBP癥狀隱匿、缺乏特異性，且腹水PMN計數小于250/μL的部分患者中可能存在漏診，肝硬化合并SBP的早期診斷面臨挑戰。為了及時啟動抗生素治療，積極主動尋找SBP
的證據至關重要，多個國內外的指南與研究均指出，發現更多炎癥生物指標將有利于感染的早期診斷和治療[7]。”
2019年由徐小元教授牽頭編撰的《中國肝硬化腹水及相關并發癥診療指南》建議，肝硬化腹水患者腹部癥狀、體征（如發熱、腹部疼痛或壓痛等）或感染相關實驗室檢查異常可作為早期經驗性抗感染治療指證，PCT＞2ng/ml，并結合其他臨床表現或實驗室指標可以診斷判斷SBP患者是否為重癥感染。明確PCT對SBP患者感染的篩查有一定價值。
PCT檢測指導臨床及時啟動抗生素治療
作為細菌感染診斷中廣泛使用的生物標志物，PCT產生于多個器官，其中肝臟是最重要的來源，嚴重肝硬化或急/慢性病毒性肝炎會導致PCT異常升高[8]。
郜玉峰教授指出：“多項研究表明，與C-反應蛋白（CRP）相比，PCT在肝硬化患者中診斷感染的效能較高，且診斷SBP的敏感性、特異性與優勢比良好[9]。此外，PCT在預測肝硬化患者死亡率和改善終末期肝病模型（MELD）預測肝硬化患者死亡的準確度方面均具有重要價值[10]。”
一項納入120例肝硬化SBP患者的抗生素治療對照研究表明，PCT指導肝硬化SBP的抗生素治療療效與常規治療一致，且顯著縮短抗生素療程和住院時間、減少醫療費用[11]。
大連醫學大學附屬第一醫院李士軍教授指出：“在使用抗生素治療時，應動態監測PCT水平，并保證檢測方法的一致性。當PCT從峰值下降> 80％和/或低于cut-off值被視為解決疾病的有力指標，并且當臨床穩定時，建議盡早停用抗生素。同時，為保證臨床決策的準確性、最大化實現PCT臨床應用價值，PCT檢測應具備高精密度、高靈敏度和溯源性。”
Elecsys BRAHMS PCT檢測可溯源至BRAHMS PCT的檢測方法，兼具全自動、全定量、溯源性等性能優勢，僅需18μl樣本量即可在18分鐘內實現0.02-100μg/L范圍的檢測，助力改善肝硬化SBP患者的臨床結局。
李士軍教授同時強調：“需要特別注意的是，相關性并不等于可溯源性，更不等于準確性。目前市場上很多PCT檢測試劑所宣稱的可溯源性并非根據BRAHMS標準PCT參考物質溯源，不能套用目前國內外共識、指南所采用的PCT截斷值。”
會議主席徐小元教授總結道：“科學、規范、精準地聯合應用各類檢測手段是優化病毒性肝炎臨床管理的關鍵。希望通過此次會議能夠進一步促進臨床、檢驗的跨學科討論和相互了解，共同促進我國病毒性肝炎管理水平的不斷提升，助力2030年消除病毒性肝炎的國際戰略早日實現。”
【參考文獻】
1、 Wang X,et al. Study of liver cirrhosis over ten consecutive years in Southern China. World J Gastroenterol. 2014;20(37):13546-55.
2、Sun YT, et al. Clinical characteristics and current management of hepatitis B and C in China. World J Gastroenterol. 2014 ,20(37):13582-90.
3、 馬起山,等.中國12個地區乙型肝炎相關疾病住院患者經濟負擔調查.中華流行病學雜志.2017,38(7):868-876.
4、 Jalan R,et al. Bacterial infections in cirrhosis: a position statement based on the EASL Special Conference 2013. J Hepatol. 2014 Jun;60(6):1310-24.
5、Arvaniti V,et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis. Gastroenterology. 2010,139(4):1246-56
6、Karvellas CJ,et al. Appropriate and timely antimicrobial therapy in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis-associated septic shock: a retrospective cohort study.
7、 1.Jalan R,et al. Bacterial infections in cirrhosis: a position statement based on the EASL Special Conference 2013. J Hepatol. 2014 Jun;60(6):1310-24.
8、 Procalcitonin and Liver Disease: A Literature Review.
9、Lin KH, et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection in patients with liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Diagnostic. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014,80(1):72-8.
10、 Chirapongsathorn S,et al. Adding C-reactive protein and procalcitonin to the model of end-stage liver disease score improves mortality prediction in patients with complications of cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 2018,33(3):726-732.
11、 熊克宮,等.血清降鈣素原對自發性細菌性腹膜炎抗生素使用的指導作用.實用醫學雜志,2015,31(23):3872-74.