清華北大兩教授合作發表NatureGenetics

清華大學醫學院，北京大學第一醫院的兩個研究組合作，發表了題為“Stabilizing mutations of KLHL24 ubiquitin ligase cause loss of keratin 14 and human skin fragility”的文章，通過多方面實驗發現了一種由于自體泛素化修飾失調引發的疾病作用機制，即Klhl24 突變會導致產生穩定的KLHL24-ΔN28，引發Krt14降解，這為治療相關疾病開辟了新途徑。

這一研究成果在線公布在10月31日的Nature Genetics雜志上，文章的通訊作者是北京大學第一醫院楊勇教授，和清華大學醫學院譚旭教授。楊教授研究組主要從事遺傳性皮膚病的臨床和實驗室工作以及皮膚生物學研究，曾于2002年完成國內首例遺傳性皮膚病的產前診斷。譚旭早年畢業于中國科技大學，實驗室主要運用先進的高通量篩選方法進行抗病毒藥物開發研究。

皮膚完整性（Skin integrity）對于人體針對外力脅迫和創傷的保護至關重要。一些結構蛋白缺陷，如角蛋白keratins會導致皮膚脆性（skin fragility），引發類似大皰性表皮松懈癥之類的疾病。

大皰性表皮松懈癥（epidermolysis bullosa，EB）由Koebner在19世紀晚期首次提出，描繪的是一種不留瘢痕的水皰性皮膚病，隨后用于描述一組以皮膚和黏膜對機械損傷易感并形成大皰為特征的多基因遺傳性皮膚病。這種疾病的臨床特點就是惡意脆弱的皮膚，特別是對機械創傷。

在這篇文章中，研究人員發現 KLHL24 顯性突變會造成大皰性表皮松懈癥，這個基因編碼的是cullin 3-RBX1 泛素連接酶的底物受體。研究人員在五位EB患者體內發現了KLHL24基因的起始密碼子突變。這些突變導致KLHL24 蛋白被截斷，缺少了起始的一段氨基酸，形成了 KLHL24-ΔN28。而這由于去除了自身泛素化修飾，因此要比野生型更加穩定。

通過進一步研究，研究人員發現了一個KLHL24作用底物：keratin 14 (KRT14)，并指出 KLHL24-ΔN28 能誘導KRT14的過度泛素化和降解。同時通過敲除小鼠模型，他們驗證了以上結論，即Klhl24 突變會導致產生穩定的KLHL24-ΔN28，引發Krt14降解。

這項研究發現了一種由于自體泛素化修飾失調引發的疾病作用機制，為治療相關疾病開辟了新途徑。