清華施一公院士PNAS再發突破性成果

　　人們普遍認為，阿爾茨海默病（俗稱老年癡呆）主要起因于β淀粉樣蛋白（Aβ）在大腦內的累積。γ-分泌酶可以切割β淀粉樣前體蛋白生成Aβ，與阿爾茨海默病的發病密切相關，是預防和治療這種疾病的潛在靶點，受到了研究者們的廣泛關注。

　　γ分泌酶的切割過程非常復雜，這與它的復雜結構和作用機制有關。與組分單一的其他膜蛋白不同，γ分泌酶包含四種組分：presenilin (PS1)、Pen-2、Aph-1和Nicastrin。此前，清華大學施一公（Yigong Shi）教授與同事用冷凍電鏡（cryo-EM）揭示了人類γ分泌酶的總體結構和19個跨膜片段（TM）。但當時他們對γ分泌酶的跨膜區域還不夠了解。

　　該研究團隊近日再接再厲，用單顆粒冷凍電鏡獲得了人類γ分泌酶的高分辨率結構（4.32 ?），明確了所有TM的組成和結構，揭示了γ分泌酶的亞基裝配原則。這一突破性成果發表在四月二十七日的美國國家科學院院刊PNAS雜志上。

　　研究人員發現，PS1位于跨膜區域的中心，其N末端靠著Pen-2，C末端與Aph-1互作。Nicastrin的TM在馬蹄形跨膜區較厚的一端（thick end）與Aph-1相連，nicastrin的胞外域在較薄的一端直接結合Pen-2（thin end）。而PS1的TM6和TM7（含有催化性天冬氨酸殘基），位于馬蹄形跨膜區的凸面。

　　這項研究為人們提供了一個重要的框架，有助于進一步理解γ分泌酶的功能和機制。研究還表明，使用不同去污劑（amphipols和洋地黃皂苷）對γ分泌酶的核心結構基本沒什么影響。