清華程功組發現一種腸道菌可調控蚊蟲傳播病毒

　　在自然界中，蚊子是多種烈性病毒的主要攜帶者和傳播者。這些蚊媒病毒感染人體后可以引起多種烈性的臨床癥狀，諸如腦炎、腦膜炎、出血熱等，重度感染可以導致非常高的死亡率。蚊媒病毒在宿主和蚊蟲之間傳播循環（圖1）。在這個過程中，蚊子可以通過叮咬吸血從病人的血液中獲取病毒，病毒進入到蚊子體內，感染蚊子中腸的上皮細胞，繼而擴散并感染蚊子的唾液腺，使蚊子具備攜帶及傳播病毒的能力。因此，蚊子的腸道組織是病毒首先接觸并感染的器官。實際上，蚊子的腸道可有效抵御病毒感染，是病毒感染蚊蟲的最主要生理屏障，蚊蟲的腸道屏障可有效決定蚊蟲對病毒的易感性。

圖1. 蚊媒病毒傳播循環

　　蚊蟲腸道中存在種類豐富、數目眾多的腸道微生物菌群。之前，清華大學程功實驗室已經鑒定出多種維持蚊蟲腸道微生物菌群穩態的分子機制，包括：鑒定出多種C型凝集素是維持蚊蟲腸道微生物菌群穩態的關鍵分子（Pang et al., 2016, Nature Microbiology, 1: 16023）；發現蚊蟲腸道通過活性氧ROS系統調節腸道微生物穩態的分子機制 (Xiao et al., 2017, Nature Microbiology, 2: 17020)，以上研究為理解“蚊蟲-腸道微生物-病毒”的互作關系奠定了堅實的基礎。

　　2018年12月27日，清華大學醫學院程功課題組在Cell Host & Microbe在線發表了題為A Gut Commensal Bacterium Promotes Mosquito Permissiveness to Arboviruses的研究論文。該研究首次鑒定出一種蚊蟲腸道共生菌粘質沙雷氏菌（Serratia marcescens）可通過分泌增效因子蛋白SmEnhancin決定蚊蟲對病毒的易感性，最終調控蚊蟲傳播病毒的能力。

　　在這項研究中，研究人員首先使用抗生素去除埃及伊蚊洛克菲勒株的腸道微生物菌群，發現抗生素處理可以明顯降低登革病毒感染蚊蟲，并據此推測該伊蚊腸道中存在能輔助病毒感染蚊蟲的腸道共生菌。研究人員分別評估了21株可培養腸道菌對伊蚊獲取蚊媒病毒的影響，發現粘質沙雷氏菌可以顯著地增強埃及伊蚊對蚊媒病毒的易感性。這項研究還檢測了不同登革發病地區野外來源的伊蚊腸道中粘質沙雷氏菌，發現腸道中該菌含量與登革病毒流行程度存在一定關聯。給登革低發地區的野外來源伊蚊飼喂粘質沙雷氏菌，可以增強該伊蚊對登革病毒的易感性。

　　為研究粘質沙雷氏菌輔助登革病毒感染伊蚊的作用機制，研究人員分別研究了粘質沙雷氏菌的菌體固有組分、胞外分泌小分子及蛋白質在輔助病毒感染中的作用，最后發現效應分子在粘質沙雷氏菌的胞外分泌蛋白中。通過進一步分離實驗、質譜鑒定以及功能研究，研究人員發現一種細菌分泌蛋白為輔助蚊媒病毒感染作用的關鍵蛋白，并將其命名為SmEnhancin。進一步研究結果發現，SmEnhancin通過降解蚊蟲腸道細胞表面的粘蛋白（Mucin）層從而提高腸道細胞對病毒的易感性。這項研究首次發現了腸道細菌編碼的蛋白因子在輔助蚊媒病毒感染中的作用（圖2）。

圖2. 腸道共生菌粘質沙雷氏菌可通過分泌一種細菌因子SmEnhancin輔助蚊媒病毒感染蚊蟲

　　該研究揭示了腸道共生菌、媒介蚊蟲和病毒之間的互作關系，闡明了粘質沙雷氏菌通過分泌增效因子影響媒介易感性的分子機制，發現粘質沙雷氏菌與登革熱流行存在一定關聯。該研究為蚊媒病毒的防控提供了新的科學依據。

　　據悉，清華大學醫學院博士后吳葩為本研究第一作者，程功研究員為論文的通訊作者。此外，中國疾控中心劉起勇教授、軍事醫學科學院趙彤言教授、南方醫科大學陳曉光教授、云南省寄生蟲病防治所周紅寧教授、美國康涅狄格大學醫學院王朋華教授為該論文共同作者。