清華顏寧最新Nature文章解析轉運蛋白

　　來自清華大學的研究人員發表了題為“Crystal structure of the human glucose transporter GLUT1”的文章，報道了人類葡萄糖轉運蛋白GLUT1的晶體結構。相關研究成果公布在Nature雜志上。

　　文章的通訊作者是清華大學的顏寧（Nieng Yan），2007年作為普林斯頓大學博士的顏寧受聘于清華大學醫學院，成為清華最年輕的教授、博士生導師。在回國的幾年間，顏寧教授研究組主要聚焦于膜蛋白、膽固醇代謝調控通路相關因子的結構生物學研究，在Science、Nature、Cell等雜志上發表多篇重要的論文，并榮獲了中國青年女科學家獎、HHMI國際青年科學家獎等獎勵。

　　從低等微生物到高等動物如人類，葡萄糖代謝對于細胞維持正常生理功能有著至關重要的作用。但是葡萄糖無法自由通過由膦脂雙分子層構成的疏水細胞膜，細胞對葡萄糖的攝入需要借助于細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白，其中一類屬于主要協同轉運蛋白超家族（Major Facilitator Superfamily，簡稱MFS），是大腦、神經系統、紅細胞、各個器官中最重要的葡萄糖轉運蛋白（glucose transporters,簡稱GLUT）。

　　GLUT1是MFS葡萄糖轉運蛋白亞家族成員。GLUT1由SLC2A1編碼，廣泛表達于多種組織細胞調節葡萄糖攝取。尤其是它對葡萄糖分子具有很高的親和力，因此在相對低濃度的狀態下也能轉運葡萄糖分子，是介導葡萄糖經過血腦屏障的主要轉運蛋白。血腦屏障內皮細胞中的GLUT1對大腦和其他器官的葡萄糖供應起至關重要的作用。

　　失活性突變會導致GLUT1葡萄糖轉運活性受損，使得大腦缺乏能量供應而引發相關人類疾病。GLUT1缺陷綜合征（又稱作為De Vivo綜合征）具有早發性癲癇、小頭畸形和發育遲緩等一系列的癥狀特征。由于無氧糖酵解是一種較低效率的能量獲取方式，癌細胞必須更加努力地獲取更多的食物，尤其是葡萄糖來維持生存。以往的研究在幾種癌細胞類型中均觀察到GLUT1表達水平增高，確定了GLUT1是腫瘤發生的一個重要預后指標。由于其重要的生理和病理作用，GLUT1成為了當前功能和結構測定研究的一個熱點。

　　在這篇文章中，研究人員報告了分辨率為3.2埃的人類GLUT1晶體結構。捕獲的全長GLUT1蛋白呈現一種向內開放的構象，并表現出典型的MFS 家族折疊方式——由12個跨膜螺旋組成N端和C端兩個以假兩次軸對稱的結構域。這種結構使得研究人員能夠精確地繪制出GLUT1中致病突變結構圖譜，并闡明其潛在機制。

　　在以往的研究中，顏寧課題組曾獲取了GLUT1-4在大腸桿菌中的同源蛋白XylE的結構。XylE在腸桿菌中負責將D-木糖以質子依賴的方式同向轉運進入細胞。

　　在這篇文章中，研究人員將GLUT1與XylE的結構進行了對比，從而為理解協助擴散單向轉運體及質子驅動的協同轉運體的轉運機制奠定了基礎。

　　獲得GLUT1、XylE和GlcP的結構為從結構和機制上了解參與各種生物學過程及與許多生物技術應用相關的這一MFS葡萄糖轉運家族提供了重要的新見解。此外，新研究結果也為開發出靶向GLUT1和其他生理上重要的MFS葡萄糖轉運蛋白的潛在治療藥物提供了指導準則。