近日，中國科學院上海有機化學研究所研究員劉聰團隊以Molecular structure of an amyloid fibril formed by FUS low-complexity domain為題在iScience上發表研究成果。研究發現漸凍人癥關鍵致病蛋白FUS通過液-固相轉化形成高度穩定且具有細胞毒性的淀粉樣纖維聚集體，進一步通過低溫冷凍電鏡解析病理性纖維聚集體的原子結構，闡釋其液-固相轉化的分子機制，為漸凍人癥的發病機理提供新的理解。
在正常生理情況下，蛋白質可以通過液-液相分離的動態組裝形式在多種生物學過程中發揮并執行生物學功能。多種與漸凍人癥相關的致病蛋白（如TDP-43、hnRNPA1和FUS）可以通過液-液相分離形成高度可逆的淀粉樣蛋白原纖維，這個過程主要由親水相互作用及低復雜性類淀粉樣片段或可逆淀粉樣蛋白核心RACs介導。外界壓力刺激或疾病相關突變會促使相關致病蛋白動態相分離調控紊亂，導致蛋白進行液-固相轉化并產生高度穩定的致病淀粉樣聚集體。這種高度穩定的病理性淀粉樣聚集體的產生和傳播與相應疾病的發展密切相關。
FUS在轉錄調控、RNA代謝和DNA損傷反應中起到關鍵作用。研究團隊前期研究發現，FUS可以通過RAC介導FUS發生液-液相分離，形成高度可逆的原纖維。全長FUS及其低復雜結構域（FUS LC）可以通過多輪接種發生液-固相轉化，從而形成高度穩定的淀粉樣纖維，并且漸凍人癥家族遺傳突變可以加速這一液-固相轉化過程。相關研究表明FUS液-固相轉化在漸凍人癥中的潛在病理作用。因此，研究FUS形成高度穩定纖維的分子機制對于了解漸凍人癥的發病機理有重要的意義。
該工作中，研究人員發現FUS LC在液-液相分離形成高度可逆的淀粉樣聚集體之后，會進一步發生液-固相轉化，形成具有高度穩定性的淀粉樣聚集體。這種高度穩定的淀粉樣聚集體被發現具有較強的細胞毒性。研究人員進一步通過冷凍電子顯微鏡技術，確定了FUS LC形成的致病不可逆淀粉樣纖維的高分辨原子結構。研究發現，高度穩定的FUS纖維由一個巨大的纖維核心結構構成。纖維核心分成三個結構單元，并通過中心的三個絡氨酸形成的分子間π-π相互作用穩定。FUS纖維核心結構主要由親水相互作用來穩定，這與以前解析獲得的病理性淀粉樣纖維大多通過立體拉鏈結構和疏水相互作用進行組裝具有明顯區別。
通過與其他研究團隊合作，研究人員揭示了FUS通過親水相互作用介導其LC的不同區段形成具有不同原子結構的纖維形式，并分別執行不同的生理和病理功能。FUS響應胞外刺激信號，通過多價相互作用和可逆淀粉樣蛋白相互作用的方式，發生動態液-液相分離，形成高度可逆的蛋白液滴，參與應激顆粒的形成并執行其正常的生理功能。同時，FUS LC可能使用兩個串聯的 (S/G)Y(S/G) 基序（RAC1 和 RAC2）形成高度不穩定的淀粉樣蛋白原纖維。在衰老和遺傳突變等引起的病理條件下，相分離過程的紊亂會驅動FUS進一步通過親水相互作用組裝成高度穩定的淀粉樣蛋白纖維，與相應疾病的發展密切相關。