HUS病因至今不明，細菌、病毒和立克體感染后均可發生。目前已知多種因素與HUS的發生有關
1.遺傳因素
HUS通過常染色體隱性或常染色體顯性遺傳方式遺傳，常染色體隱性遺傳在同一家族的兄弟姐妹間發病間期可達1年以上，兒童受累機會高于新生兒及成人，預后較差，死亡率接近65%。大多數常染色體顯性遺傳HUS患者為成人發病，可反復發作，預后較差。
2.感染
(1)細菌：分泌Shiga毒素的大腸埃希桿菌感染，導致Shiga毒素相關性HUS(Shiga toxin as-sociated HUS，Stx HUS)占75%，是最常見的類型。分泌Stx的大腸埃希桿菌(STEC)可分泌Stx1，Stx2及其衍生物。志賀痢疾桿菌、沙門菌、假單胞菌屬感染也與HUS發病有關。肺炎鏈球菌等細菌能使紅細胞表面的T-F抗原與自身的T-F抗體反應，造成血細胞凝集而誘發HUS。
(2)病毒：現已分離出多種可能與本病相關的病毒，某些病毒感染后HUS的發病率高。常見者為柯薩奇病毒、ECHO病毒、流感病毒、EB病毒、黏液病毒、蟲媒病毒、水痘病毒、傳染性單核細胞增多癥病毒等。
(3)其他：立克次體和支原體感染與HUS有關也有報道。
3.癌癥伴隨HUS 某些腫瘤如胃癌、前列腺癌。在用絲裂霉素C治療腺癌時尤易發生，發生率為4%，一般用藥6～12個月后發病，常伴有急性呼吸窘迫綜合征，預后差，病死率高達70%。此外，長春堿、順鉑、博來霉素、5-氟尿嘧啶、爭光霉素等均可誘發HUS。
4.藥物或某些化學物質 除一些抗腫瘤藥物外，避孕藥或其他含雌激素的藥物、青霉素、氨芐西林、免疫抑制劑、環孢素、奎寧、可卡因等可誘發HUS。食用了變質的食物，食物內某種毒素可直接或間接造成內皮細胞損傷。
5.其他因素 成人HUS也常見于急進性高血壓、風濕性疾病、骨髓移植或腎移植后、內分泌代謝異常如前列環素不足、α-生育酚不足、維生素B12代謝異常等均可為本病的誘發因素。