溶血性貧血的根本原因是紅細胞壽命縮短。造成紅細胞破壞加速的原因可概括分為紅細胞本身的內在缺陷和紅細胞外部因素異常。前者多為遺傳性溶血，后者引起獲得性溶血。
1.紅細胞內在缺陷
包括紅細胞膜缺陷（如遺傳性紅細胞膜結構與功能缺陷、獲得性紅細胞膜錨鏈膜蛋白異常）、紅細胞酶缺陷（如遺傳性紅細胞內酶缺乏）、珠蛋白異常（如遺傳性血紅蛋白病）等。
2.紅細胞外部因素異常
包括免疫性因素、非免疫性因素。
（1）免疫因素
自身免疫性溶血性貧血（AIHA）、新生兒溶血、血型不合的輸血、藥物性溶貧等。
（2）非免疫性因素
①物理機械因素：人工心臟瓣膜、心瓣膜鈣化狹窄、彌散性血管內凝血（DIC）、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、行軍性血紅蛋白尿、大面積燒傷等；
②化學因素：蛇毒、苯肼等；
③感染因素：瘧疾、支原體肺炎、傳染性單核細胞增多癥等。
3.溶血發生的場所
紅細胞破壞可發生于血循環中或單核-巨噬細胞系統，分別稱為血管內溶血和血管外溶血。血管內溶血臨床表現常較為明顯，并伴有血紅蛋白血癥、血紅蛋白尿和含鐵血黃素尿。血管外溶血主要發生于脾臟，臨床表現一般較輕，可有血清游離血紅素輕度升高，不出現血紅蛋白尿。在某些疾病情況下可發生原位溶血，如在巨幼細胞貧血及骨髓增殖異常綜合征（MDS）等疾病時，骨髓內的幼紅細胞在釋放入外周血前已在骨髓內破壞，稱為原位溶血或無效性紅細胞生成，它亦屬于血管外溶血，也可有黃疸。