肺癌是一種起源于支氣管粘膜或腺體的致命性惡性腫瘤，可分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)。小細胞肺癌和非小細胞肺癌分別約占肺癌病例的20%和80%，而非小細胞肺癌又可進一步細分為腺癌(LUAD)、鱗癌(LUSC)和大細胞肺癌(LUSC)。
長的非編碼RNA(LncRNAs)長于200個核苷酸，幾乎沒有編碼蛋白質的潛力，雖然它們的功能重要性和分子機制有待進一步研究，但已被發現在肺癌中起著關鍵作用。近年來越來越多的研究表明，腫瘤干細胞(CSCs)具有自我更新、分化等干細胞生物學特性，對腫瘤轉移和耐藥具有重要作用，但其潛在的臨床意義和分子機制尚未解決。
癌癥相關成纖維細胞(Caf)已被證實促進腫瘤進展，先前發現mir-485-5p在肺腺癌的caf中表達下調。在此，作者發現在非小細胞肺癌患者的癌組織和外周血清中，PKMYT1AR表達增加，miR-485-5p表達降低，提示PKMYT1AR和miR-485-5p在NSCLC進展過程中分別起癌基因和抑癌基因的作用。
作為miR-485-5p的直接下游靶點，PKMYT1最初被認為是正常細胞周期轉換的負調控因子，它通過磷酸化Tyr14/Tyr15抑制CDK1-cylin B復合體，而Tyr14/Tyr15對腫瘤細胞增殖更為關鍵。作者發現pkmyt1與β-catenin蛋白的物理相互作用阻斷了E3-連接酶SCFβ-trcp的識別，導致β-catenin蛋白的穩定和wnt信號的組成性激活，增強了非小細胞肺癌腫瘤干細胞的自我更新能力。
鑒于PKMYT1蛋白定位于除細胞核外的內質網和高爾基復合體，其催化激酶活性對細胞周期轉換不是必需的，作者的結果表明PKMYT1介導的直接蛋白質-蛋白質相互作用不應被低估。例如，PKMYT1可以分別阻斷其他E3泛素連接酶介導的降解，或促進脫泛素酶介導的β-catenin蛋白的穩定。
干細胞具有自我更新和產生分化細胞的能力，分裂或分化的決定很好地受到不同分子事件的控制，這些不同的分子事件與產生它們的細胞一起形成了一個能夠支持干細胞的利基環境。因此，針對PKMYT1AR、miR-485-5p和PKMYT1等與CSCs維持密切相關的信號分子設計基因治療策略是提高臨床療效的有效途徑。最近，ASO被用于抑制治療不同癌癥的靶轉錄，該研究證明pkmyt1ar靶向ASO在體內和體外都有效。
PKMYT1AR/miR-485-5p/PKMYT1軸激活Wnt信號和腫瘤干細胞自我更新能力的模型
總之,本研究結果表明，PKMYT1AR/miR-485-5p/PKMYT1軸在體外和體內對腫瘤干細胞的維持和非小細胞肺癌的進展都是重要的，提示PKMYT1AR、miR-485-5p或PKMYT1可能成為未來新的治療靶點。