生物制劑為炎癥性腸病（IBD）治療帶來了革命性的變化。然而，并非所有患者均需生物治療。患者篩選依賴于臨床特征、既往對其他治療的應答及并發癥等。有效的指南及患者篩選方案能指導克羅恩病（CD）患者一線生物治療的選擇。在循證資料方面，英夫利西（IFX）臨床研究證據最多。其他生物制劑[阿達木（
ADA）、賽妥珠（CZP）、那他珠（NAT）]對CD也顯示了相似的療效。
一、IBD常規誘導治療
鑒于糖皮質激素對IBD僅具有短期療效且不良反應顯著，從長遠觀點出發，在可用生物治療代替的情況下應限制長期應用糖皮質激素。
盡管糖皮質激素是強有力的誘導緩解藥物，但對維持緩解無效。僅1/4患者應用糖皮質激素誘導緩解能獲得1年維持緩解。糖皮質激素治療內鏡下好轉并不常見。糖皮質激素與高感染發生率相關。
目前廣泛認為包括局部作用糖皮質激素在內的糖皮質激素制劑僅適用于在有限的時期內誘導緩解，對維持緩解無效，不應用于緩解期患者。
二、多少IBD患者需要生物治療
并非所有IBD患者都需要生物治療。
一項納入843例患者的初期隊列研究顯示，在患病最初10年內僅1/4患者使用免疫抑制劑，僅4%患者應用抗腫瘤壞死因子（TNF）制劑。另據估計，盡管生物治療在許多國家廣泛獲益，但目前僅有不到15%的患者應用抗TNF治療。
三、生物制劑應用指征
應根據臨床特征早期篩選需聯合應用免疫抑制劑和／或抗TNF制劑的CD患者。
識別能預測不良預后的危險因素非常困難。目前尚無指標能明確指導生物治療的選擇。
回顧性研究表明低齡、合并狹窄、起始需糖皮質激素治療、合并肛周疾病者預后不良，這類患者可能從早期應用IFX或免疫調節劑治療中獲益。有關基因型、血清學、免疫學指標應用于不良預后預測還處于研究階段。
四、何種情況下應避免生物治療
1.無炎性反應活動的纖維化狹窄CD患者：CD伴纖維化狹窄患者幾乎不能從生物治療中獲益。
缺乏活動性炎性反應證據[如C反應蛋白（CRP）、內鏡檢查及X線檢查等]的纖維化狹窄CD患者通常對生物治療應答較差。
2.感染及疫苗接種：在感染控制之前不能進行生物制劑治療。在應用生物制劑前應去除所有化膿灶，排除或治愈潛在感染（如肺結核、乙型肝炎或免疫缺陷病毒感染等）。近3個月內應用活疫苗者不宜進行生物治療。生物治療之前應排除潛伏性結核，必要時應回顧和更新疫苗接種狀態。
3.腫瘤及其他禁忌：惡性腫瘤病史（除外非黑色素瘤皮膚癌）、淋巴細胞增生性疾病、嚴重充血性心力衰竭或神經系統脫髓鞘病患者在存在其他治療選擇的情況下，不應接受抗TNF治療。
一項針對CD患者應用抗TNF治療的Meta分析顯示，抗TNF治療組與對照組腫瘤發生率無差異。有關腫瘤病史患者應用抗TNF治療風險的資料有限。2009年8月，美國食品藥品監督管理局（
FDA）更新了標簽警告以提醒醫師注意在兒童和青少年中應用抗TNF治療時淋巴瘤和惡性腫瘤的發生。應用抗TNF治療必須充分權衡潛在獲益與潛在腫瘤風險之間的關系。
五、生物制劑選擇
基于現有關于給藥方式、臨床獲益、生存質量獲益及經濟學分析證據，CD -線生物制劑選擇應根據患者個體差異、習慣及國家背景確定。
目前為止，IFX具有歷時最長、最廣泛的治療CD臨床試驗數據和應用經驗。有關其他生物制劑（ ADA、CZP、NAT）的研究顯示盡管受試人群不盡相同，但它們對CD具有相似的效果。
六、何時開始生物治療
1.難治性CD:生物治療適用于糖皮質激素抵抗、糖皮質激素依賴和／或免疫調節劑抵抗或不能耐受傳統治療方法的IBD患者。
2.肛周瘺管性CD: CD復合性瘺管是生物制劑聯合外科治療適應癥。
盡管抗生素治療對排泄性瘺管有效，但常復發。硫唑嘌呤僅在回顧性研究中顯示對約1/3的患者具瘺管愈合作用。對復合性瘺管應行抗TNF治療。聯合應用抗TNF制劑和環丙沙星可能更好地改善預后。然而，實現MRI直視下瘺管消失并不常見。
研究表明，IFX誘導瘺管閉合作用強于ADA和CZP。在其他更有說服力的證據出現之前。IFX應列為瘺管性CD -線生物治療藥物。
3.局部膿毒癥和膿腫：在生物治療開始之前，應消除所有膿性積液。
4.難治性UC: IFX對難治性中、重度UC有效。IFX可誘導和維持緩解及黏膜愈合。目前尚不清楚停用IFX單用免疫調節劑是否能維持緩解。
門診難治性中、重度活動性UC患者能從IFX治療中獲益，糖皮質激素依賴性UC患者通常使用硫唑嘌呤，但聯合硫唑嘌呤和IFX治療是否優于單用尚不確定。在應用IFX治療前，應考慮結腸切除術及回腸肛管貯袋形成術，對于IFX治療無應答者往往需要外科治療。然而亦有研究表明經一年IFX治療，結直腸切除風險能降低一半左右。
5.急性重度UC:需入院治療且對靜脈應用糖皮質激素抵抗的重度UC患者，IFX能減少50%的結直腸切除率。IFX與環孢素效果比較尚待考證。
有研究討論了靜脈應用糖皮質激素治療失敗的急性重度UC患者應用5 mg/kg單一劑量IFX的效果。90 d觀察期內71%
（17/24）的患者避免了結腸切除術。但安慰劑組亦僅有33%
（7/21）行手術治療。說明藥物急救策略的潛力及IFX和環孢素的效果比較仍需考證。誘導后繼續應用IFX或硫唑嘌呤能減少復發，但尚不清楚哪種策略效果更佳。
七、免疫調節劑在開始生物治療時的角色
既往未曾應用嘌呤類藥物的CD患者開始生物治療，聯用IFX和硫唑嘌呤對誘導緩解和維持1年以上黏膜愈合效果良好。誘導緩解后最佳維持緩解策略及該聯合效應是否適合其他生物制劑尚有待研究。
有研究顯示，聯用IFX和硫唑嘌呤僅對CRP升高和內鏡下黏膜損傷患者有效。硫唑嘌呤可能影響IFX免疫原性，其他原因尚未證實。目前尚無法確定聯合治療12個月后的最佳維持治療策略，朝單一用藥方向的治療策略較為合理。
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八、應答后繼續生物治療
1.CD繼續生物治療：能應答抗TNF誘導治療的中、重度CD應隨后聯用免疫調節劑或單獨用藥繼續治療。這一策略較間斷式治療效果顯著。
①使用IFX維持治療：有研究比較應用傳統治療失敗的中、重度CD患者單次與3次應用IFX的誘導緩解作用，結果第10周時有65%中度患者及52%重度患者應答。第2周應答患者隨機應用安慰劑、5
mg/kg IFX、10 mg/kg
IFX，持續應用IFX患者中位失應答時間長于安慰劑組。54周時使用IFX維持治療效果優于安慰劑。規律治療患者有更高的黏膜愈合率，住院率、手術率降低，生存質量改善。
②應用ADA維持治療：有研究對傳統治療及IFX治療失敗的中、重度CD患者第0周開放性應用ADA 80 mg，第2周40
mg，對第2周治療有應答者隨機分為ADA 40
mg每周應用組、安慰劑組及隔周應用組，共有60%患者4周時獲得應答，兩維持組26周和56周均有效。伴隨應用免疫調節劑及既往抗TNF治療對應答、緩解及糖皮質激素撤除無影響，應用ADA能降低住院率及手術率。
2.瘺管性CD繼續生物治療：鑒于IFX或ADA對維持瘺管閉合及應答有效，抗TNF誘導治療有效的瘺管性CD患者應接受規律的繼續治療。
①應用IFX對瘺管性CD維持治療：有超過54周的觀察表明，每8周系統應用IFX（5 mg/kg）治療的排泄性瘺管改善和閉合作用優于安慰劑。三次誘導治療后每8周規律應用5 mg/kg者中位失應答時間大于40周。
②應用ADA對瘺管性CD維持治療：目前尚無專門研究討論ADA對瘺管性CD維持治療的作用。有研究兩次隨訪117例排泄性瘺管患者后發現有1／3患者應用ADA后瘺管閉合，且這一比例能夠長期維持，延長治療（3年）顯示應答反應依舊維持。
3.UC繼續治療：對傳統治療抵抗的難治UC患者中，對IFX應答者應繼續生物治療，規律重復應用對持續應答和減少結腸切除危險性有益。
IFX是惟一獲準應用于中、重度UC患者的抗TNF制劑。有研究將水楊酸類、糖皮質激素及嘌呤類治療失敗或不耐受的中、重度UC患者隨機分為IFX 5
mg/kg或10 mg/kg
0、2、6周應用組和安慰劑組，隨后每8周用藥維持治療至46周或6個月。第8周時，IFX組較安慰劑組臨床應答提高，且這一差異一直維持至第30周。
最近一項對照研究將ADA應用于既往未行抗TNF治療的中、重度UC，結果顯示0周應用ADA 160 mg、第2周80 mg、以后隔周40 mg治療方案8周臨床緩解率高于80或40 mg方案及安慰劑組，該研究長期結果還在觀察中。
九、關于免疫調節劑和繼續生物治療
既往未曾應用免疫調節劑和IFX者，兩者聯用對中、重度CD效果優于單獨用藥。同時應關注聯合用藥的危險性，尤其對兒童、年輕人及老年人。目前尚不清楚聯用是否也適合其他生物制劑。鑒于進行性多發性白質腦病發生危險性，NAT應避免聯合免疫抑制劑或長效糖皮質激素類藥物。
1.對療效的影響：關于聯合用藥的一個關鍵問題是聯用是否具有協同效應。既往免疫調節劑治療失敗者不能從聯合治療中獲益。
2.IFX與嘌呤類藥物：關于聯合治療協同效應最有說服力一項研究顯示，對于既往未曾應用硫唑嘌呤和IFX者，在CD早期階段聯用IFX和硫唑嘌呤優于單用二者之一。聯合獲益經內鏡下及炎性反應活動生化證據證實，這一差異一直維持至第50周。在決定聯合用藥時不應忽視安全性問題。
3.IFX與甲氨蝶呤：有研究比較了經潑尼松誘導治療的CD患者聯用甲氨蝶呤和IFX較單用IFX維持緩解的效果，主要觀察終點為治療失敗的時間，兩組間激素撤除緩解率無差異。