熱敏脂質體也存在著局限性：
(1)熱敏脂質體中的藥物釋放與粒徑、膜材及藥物等有關。大單層脂質體(LUV)、小單層脂質體(SUV)及多層脂質體(MLV)亦具有不同的相變溫度。一般SUV的相變溫度低，可能是高度彎曲的脂質雙層張力較大的結果。
(2)溫度可以調節熱敏脂質體的釋藥情況，但其靶向性較弱，難以躲避單核吞噬系統的作用。
(3)局部高溫雖可直接殺傷腫瘤細胞，但加熱時間過長也可造成正常組織損傷。
