熱點！多篇文章聚焦淀粉樣蛋白研究新進展！

　　本文中，小編整理了多篇重要研究成果，共同聚焦科學家們在淀粉樣蛋白研究領域取得的新進展，分享給大家！

　　圖片來源：Si Lab, Stowers Institute for Medical Research

　　【1】Science：反常！一種淀粉樣蛋白非但不致病，而且還有助于儲存記憶

　　doi：10.1126/science.aba3526

　　人們已知一種稱為胞質聚腺苷酸化元件結合蛋白（CPEB）的mRNA結合蛋白與長期記憶存儲相關聯。Orb2是CPEB蛋白的果蠅版本。在一項新的研究中，來自美國斯托瓦斯醫學研究所、華盛頓大學和堪薩斯大學醫學中心的研究人員首次描述了一種內源性的功能性神經元淀粉樣蛋白在原子分辨率下的結構。這種淀粉樣蛋白由Orb2蛋白自聚集而成。這些研究結果可能產生一些非常有趣的影響，相關研究結果近期發表在Science期刊上。

　　研究者表示，我們認為當一種蛋白由于某種原因變壞或錯誤折疊時，淀粉樣蛋白通常就會產生，這提示著淀粉樣蛋白在一種隨機的、不受控制的過程中形成。相反，我們發現淀粉樣蛋白可以在特定時間和特定細胞中以特定方式形成。淀粉樣蛋白通常是在與它們相關的神經毒性或退行性狀態的背景下理解的。就阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease）而言，蛋白以異常方式聚集而形成穩定的不可溶性沉積物，從而對神經系統造成嚴重破壞。

　　【2】Science子刊：揭示APOE4加劇α-突觸核蛋白病變，而且這種加劇與淀粉樣蛋白無關

　　doi：10.1126/scitranslmed.aay1809

　　科學家們已經確定了神經退行性疾病的幾種遺傳風險因素。在這些遺傳風險因素中，載脂蛋白E（APOE）ε4等位基因（APOE4）是導致遲發性阿爾茨海默病的最強遺傳危險因素，主要是通過驅動淀粉樣β病理引起的。最近，人們還發現APOE4是路易體癡呆（Lewy body dementia， LBD）的一種遺傳風險因素。APOE4如何驅動路易體癡呆發病風險以及它是否對α-突觸核蛋白病理學有直接影響尚不清楚。

　　在一項新的研究中，來自美國梅奧診所的研究人員在小鼠模型和帕金森病患者中研究了APOE4是否會影響α-突觸核蛋白病理，相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上。在表達APOE2 、APOE3或APOE4的人APOE靶向替換小鼠中使用腺相關病毒（AAV）遞送α-突觸核蛋白（α-synuclein）基因，培育出突觸核蛋白病（synucleinopathy，即α-突觸核蛋白異常聚集所參與引起的神經系統變形病）小鼠模型。他們發現在小鼠9個月大時，是APOE4而不是APOE2或APOE3增加了α-突觸核蛋白病理、損害了行為表現、加劇神經元和突觸損失，并且增加星形膠質細胞聚集（astrogliosis）。

　　【3】Science子刊：β淀粉樣蛋白才是導致阿爾茨海默病的元兇！它劫持去甲腎上腺素信號來激活病理性的GSK3β/tau級聯反應

　　doi：10.1126/scitranslmed.aay6931

　　在一項新的臨床前研究中，來自美國阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究人員發現了阿爾茨海默病的一個重要缺失部分。這使得利用一種顯著降低兩種小鼠模型中的阿爾茨海默病病理和癥狀的現有藥物進行概念驗證實驗成為可能，從而有潛力為這種破壞性疾病提供及時治療，相關研究結果發表在Science Translational Medicine期刊上。

　　研究者表示，我們的研究針對β淀粉樣蛋白（Aβ）毒性潛在機制提供了臨床轉化上的新見解，這可能對未來的藥物設計產生重大影響。它鑒定出Aβ和G蛋白偶聯受體之間的相互作用，這代表著阿爾茨海默病的一種有吸引力的疾病特異性的治療靶標。有趣的是，這種新發現的發病機制可能也解釋了許多阿爾茨海默病臨床試驗為何遭遇失敗，這些臨床試驗靶向減少這種疾病的罪魁禍首---大腦中的Aβ蛋白堆積。

　　【4】PNAS：研究揭示β-淀粉樣蛋白聚集體結構，揭秘阿爾茲海默癥發生發展過程

　　doi：10.1073/pnas.1818530116

　　近日，一項刊登在國際雜志PNAS上的研究報告中，來自賓漢頓大學和科羅拉多丹佛大學的研究人員組成的一個研究小組，首次繪制了一種導致阿爾茨海默癥加速發展的侵略性蛋白質聚合體的分子結構。研究者表示，大約10%的老年癡呆癥病例是由家族突變引起的；另外90%的病例是由野生型淀粉樣蛋白折疊不當引起的，我們需要了解疾病病理的分子基礎，這樣我們或許有一天能創造出防止這種疾病退化的藥物。

　　阿爾茨海默氏癥是由一種叫做β-淀粉樣蛋白的有毒蛋白質片段形成一種叫做原纖維的鏈狀結構開始發展的，這種結構出現在腦細胞中，并殺死腦細胞。Qiang和科羅拉多丹佛大學的研究人員使用高分辨率的固態核磁共振波譜來研究這些纖維。他們的工作揭示了這些纖維可能在人腦淀粉樣沉積的分子結構中具有主要的變異。更重要的是，纖維可以作為進一步纖維沉積的"種子"，這是阿爾茨海默病的一個潛在危險因素。

　　【5】Nature：與阿爾茨海默病相關的β-淀粉樣蛋白很可能能夠在人際傳播

　　doi：10.1038/s41586-018-0790-y

　　在一項新的研究中，英國倫敦大學學院朊病毒疾病研究所的John Collinge教授及其團隊將一種受到β-淀粉樣蛋白（一種與阿爾茨海默病有關的蛋白）污染的生長激素注射到小鼠大腦中，觀察到β-淀粉樣蛋白在大腦中沉著。這一結果支持這樣的一個假設：在罕見的情形下，來自污染的β-淀粉樣蛋白可能能夠在人際傳播，但是這并不意味著這種蛋白具有傳染性。

　　在這項新的研究中，Collinge團隊證實當時的一些生長激素受到β-淀粉樣蛋白污染。他們隨后將受到污染的生長激素注射到經過基因改造后易受β-淀粉樣蛋白病變影響的小鼠大腦中。這些小鼠在大腦中產生了β-淀粉樣蛋白斑塊，然而，這種斑塊通常是在阿爾茨海默病患者的大腦中發現的。總之，這些研究結果提示著β-淀粉樣蛋白也能夠導致這種蛋白的沉著物在人類大腦中產生。

　　圖片來源：CC0 Public Domain

　　【6】Nature：毒性淀粉樣蛋白或有益于機體健康肌肉組織的發育

　　doi：10.1038/s41586-018-0665-2

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自科羅拉多大學的科學家們通過研究發現，被認為是多種神經肌肉疾病驅動因素的毒性蛋白—淀粉樣蛋白或許在健康肌肉組織的發育上扮演的非常有益的角色。

　　研究者Thomas Vogler說道，這項研究中我們首次發現，淀粉樣蛋白樣結構不僅會存在于再生期間的健康骨骼肌中，而且其對于骨骼肌的形成也非常重要。本文研究結果或能幫助闡明一系列難以治愈人類疾病的發病根源，包括肌萎縮性側索硬化癥 (ALS)、包涵體肌病及特定形式的肌營養不良癥等。研究者認為，這最終或有望幫助開發治療肌肉骨骼疾病的新型療法，同時也能幫助科學家們理解相關神經變性疾病的發病機制，比如帕金森疾病和阿爾茲海默病等。

　　【7】Neuron：意外！β-淀粉樣蛋白通過捕獲病毒顆粒阻止皰疹病毒感染大腦

　　新聞閱讀：Amyloid beta protein protects brain from herpes infection by binding to， entrapping viral particles

　　在一項新的研究中，來自美國麻省綜合醫院（MGH）的研究人員發現β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein， Aβ）---在阿爾茨海默病患者的大腦中堆積而形成斑塊的蛋白---保護大腦免受大腦中經常發現的皰疹病毒感染的機制。這一結果支持了皰疹病毒感染在加快Aβ蛋白堆積和阿爾茨海默病進展中發揮的潛在作用。相關研究結果將發表在2018年7月11日的Neuron期刊上。

　　研究者表示，已有多項流行病學研究提示著遭受皰疹病毒感染的人有更高的風險患上阿爾茨海默病。我們的研究結果揭示出作為大腦中的防御反應，皰疹病毒感染引發大腦中的淀粉樣蛋白堆積。通過這種方式，我們將感染假說和淀粉樣蛋白假說合并為阿爾茨海默病的一種'抗菌反應假說（Antimicrobial Response Hypothesis）'。在之前的由Tanzi和Moir領導的研究中，他們已發現證據表明Aβ蛋白---長期以來被認為是無用的“代謝垃圾”---是身體先天免疫系統中的一種抗菌蛋白，能夠保護動物模型和體外培養的人腦細胞免受危險的感染。

　　【8】Science：首次解析出史上分辨率最高的β淀粉樣蛋白纖維結構

　　doi：10.1126/science.aao2825

　　在一項新的研究中，來自德國和荷蘭的研究人員利用冷凍電鏡技術、固態核磁共振光譜技術和X射線衍射技術，解析出有史以來分辨率最高的β淀粉樣蛋白纖維（amyloid-beta fibril， Aβ蛋白纖維）結構。人體自身的Aβ蛋白纖維是與阿爾茨海默病相關聯的大腦蛋白沉積物的主要組分。他們解析出的這種原子水平的三維結構揭示出這些有害堆積物生長的之前未知的方面和遺傳風險因素的影響，相關研究結果發表在Science期刊上。

　　這種結構揭示出很多個β淀粉樣蛋白（Aβ）分子如何成層地交錯排列在一起，形成所謂的原纖維（protofilament）。兩個這樣的原纖維彼此纏繞在一起，形成Aβ蛋白纖維。如果幾個這樣的Aβ蛋白纖維纏結在一起，它們就產生在阿爾茨海默病患者的大腦組織中檢測到的特征性堆積物或者說斑塊。

　　【9】Science：利用定制的淀粉樣蛋白捕獲腫瘤

　　doi：10.1126/science.aah4949

　　在研究十年之后，比利時開光實驗室（Belgian Switch Laboratory， VIB/KU Leuven）揭示出一種新的定制分子通過淀粉樣蛋白形成機制，抑制一種經良好驗證過的癌癥促進物。這項研究證實淀粉樣蛋白結構能夠被用來合理地開發一種新類型的能夠抵抗一系列疾病的生物技術分子。下一步就是將這種突破性技術（被稱作Pept-in）轉化為給病人帶來的直接益處，相關研究結果發表在Science期刊上。

　　煮熟雞蛋、啤酒泡沫和蜘蛛絲中的蛋白都擁有一種相類似的結構組分：淀粉樣蛋白。這些結構在人體中是有活性的，在黑色素產生和細胞激素儲存等過程中發揮著作用。然而，淀粉樣蛋白也與白內障、阿爾茨海默病和血凝固障礙等疾病相關聯。如今，在Frederic Rousseau教授和Joost Schymkowitz教授的領導下，研究人員發明出一種設計原則，這種原則可能被用來破壞幾乎任何一種基于淀粉樣蛋白性質的蛋白的功能。

　　【10】Ang Chem Int Ed：淀粉樣蛋白的結構多樣性或指示神經變性疾病新療法

　　doi：10.1002/anie.201511524

　　淀粉樣蛋白的形成是諸如阿爾茲海默氏癥等神經變性疾病的重要特性，近日刊登于國際雜志Angewandte Chemie International Edition上的一項研究論文中，來自德國和美國的科學家通過研究發現，在真正的病人和動物組織中，這些原纖維結構可以采用多種不同的三維架構來呈現。

　　如果蛋白發生錯誤折疊，其通常就會被細胞中特殊的蛋白水解酶類降解為無害的組分，然而在特殊的疾病狀態下，這些蛋白或多肽鏈就會形成以穩定原纖維形式呈現的聚集物，研究者們就在阿爾茲海默氏癥患者大腦中發現了這種特殊的淀粉樣蛋白聚集物形式；這些原纖維具有不同的形態（長度和寬度可變），然而這僅僅是在實驗室培養的組織樣本中所發現的結果，那么在真正的患者組織中是否也是這樣呢？研究人員就對患者和動物機體中不同的淀粉樣變性形式的提取物進行研究，相關結果或對于開發新型療法具有明顯的指示意義。