愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是一種大的雙鏈DNA病毒，屬于γ皰疹病毒亞科。作為第一個被發現的人類致癌病毒，EBV約占全世界所有癌癥病例的1.5%，包括淋巴癌和上皮癌。與EBV感染關系最密切的惡性腫瘤是未分化鼻咽癌(NPC)。
近日，中山大學腫瘤中心的研究者在Cell Death & Differentiation雜志上發表了題為“EBV infection-induced GPX4 promotes chemoresistance and tumor progression in nasopharyngeal carcinoma”的文章，該研究揭示了EBV感染誘導的化療耐藥促進鐵死亡逃避的新機制，確定谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)是鼻咽癌潛在的治療靶點。
為了探討EBV感染對鼻咽上皮細胞鐵死亡敏感性的影響，研究人員建立了EBV感染的鼻咽癌細胞系，將來源于伯基特（Burkit）T淋巴瘤細胞株Akata-EBV的重組EBV-GFP導入具有代表性的鼻咽癌細胞系（CNE2和HK1），結果揭示了EBV感染在減少鼻咽癌細胞鐵死亡中起著重要作用。
為了確定潛伏基因產物對GPX4基因表達和鐵死亡抑制的影響，研究人員通過CRISPR/Cas9系統對CNE2和HK1 EBV陽性細胞系中的EBNA1進行了缺失。研究人員使用了兩種針對EB病毒核抗原（EBNA1）不同區域的特異引導RNA (specific guide RNAs, gRNAs)，并驗證了EBNA1的下調。研究結果表明潛在基因EBNA1是誘導NRF2/Gpx4和抑制鐵下垂所必需的。
為了探討GPX4介導的鼻咽癌促進作用的機制，研究者采用質譜(pull-down assay, pull-down MS)結合下拉實驗(pull-down assay, pull-down MS)研究GPX4介導的蛋白相互作用。研究者發現GPX4與145個蛋白相關，其中轉化生長因子-β（TGF-β）激活的激酶1-伴侶蛋白（TAK1 -TAB）復合體成員TAB1、TAB3引起研究者的重點關注，研究結果發現，Gpx4與TAK1-TAB復合物相互作用。
Gpx4在體內外促進癌細胞增殖和致瘤性
綜上所述，研究者揭示了Gpx4上調伴隨EBV感染而導致化療耐藥的一種新機制。EBV有助于逃避鐵中毒，這一發現為基于活性氧（ROS）操作的EBV相關惡性腫瘤治療提供了原理證明。鑒于Gpx4在其他癌癥類型中的表達，其致癌功能也突顯了其作為癌癥治療靶點的潛力。