經典的血小板無力癥是一種罕見的遺傳性血小板疾病，發病率為1/50萬。以常染色體隱性遺傳方式遺傳，多見于近親婚配家庭。患者自幼出現輕到重度皮膚黏膜出血，女性以月經增多最為常見。血小板形態和數量正常，但對二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸、凝血酶等生理誘聚劑反應低下或缺如，而對瑞斯托霉素反應正常。該病的發病機制是由于17號染色體長臂21-23位的ITGA2B或ITGB3基因突變導致血小板表面αⅡbβ3表達下降或者功能缺陷。根據αⅡbβ3質或量的改變，分為Ⅰ型（<5%）、Ⅱ型（5%~20%）、Ⅲ型（20%~50%）和變異型（表達正常但功能缺陷）。除經典血小板無力癥外，還有更為罕見的特殊類型的血小板無力癥。后者雖然表現為和經典血小板無力癥相同的血小板聚集功能障礙，但是在遺傳方式、發病機制、合并癥等方面都與經典的血小板無力癥具有很大的差異。本文就特殊類型的血小板無力癥進行綜述。
血小板無力癥樣綜合征
生理狀態下，αⅡbβ3以"折疊"的靜息構象表達于血小板表面。當細胞內的蛋白分子talin和kindlin-3結合β3的胞內區域，解鎖"抑制開關"后，跨膜區構象發生改變，αⅡbβ3的胞外結構域"伸直"，從而形成αⅡbβ3的激活構象，暴露出纖維蛋白原的結合表位。因此αⅡbβ3跨膜區及包括胞內區域在內的膜近端結構是影響αⅡbβ3激活構象的重要結構。這些區域的基因突變會導致αⅡbβ3的異常激活。
研究顯示破壞D723-R995形成的鹽橋結構（β3D723H和αⅡbR995W）、跨膜區高度保守的GFFKR序列（αⅡb G991C和F993del）、β3 IEGF功能域中的二硫鍵（C560R）以及胞質尾部β3的膜近端區域（β3L718P）[7]都會引起αⅡbβ3處于持續激活狀態，導致結合纖維蛋白原的功能下降，血小板不能聚集。這些血小板無力癥患者表現為常染色體顯性遺傳，血小板形態異常，巨核細胞、血小板生成減少，稱為"血小板無力癥樣綜合征"。
血小板起始于造血干細胞，后者在血小板生成素（TPO）的刺激下向巨核系分化發育。巨核細胞胞質伸出長的絲狀延伸，形成前血小板。后者伸入到骨髓血竇管腔中，被血流剪切力剪切成單個的血小板。經典血小板無力癥患者即使在αⅡbβ3完全缺如的情況下（Ⅰ型血小板無力癥）血小板數量仍正常，說明αⅡbβ3的表達量不會影響血小板的生成。血小板無力癥樣綜合征患者血小板輕到中度減少且形態異常，說明αⅡbβ3的激活狀態與血小板生成有關。可能機制為：①膠原是巨核細胞生成的負性調控因子，而基質來源的因子-1（SDF-1）是控制前血小板生成的關鍵因子。激活的αⅡbβ3通過改變巨核細胞表面接觸纖維連接蛋白和膠原之間的平衡，干擾成熟巨核細胞遷移至SDF-1分泌的沿血管竇分布的內皮細胞來影響血小板的生成。②微管形成是巨核細胞骨架重塑和前血小板生成的重要步驟。體外研究發現，持續激活的αⅡbβ3可以使CHO細胞（Chinese hamster ovary cell）以及巨核細胞形成異常微管，繼而出現異常的胞質延伸，導致血小板生成減少。
沒有ITGA2B或ITGB3基因突變的
血小板無力癥
許多大樣本研究發現，部分血小板無力癥患者盡管在臨床表現、血小板聚集功能和血小板表面糖蛋白表達方面都符合經典的血小板無力癥，但是卻檢測不到ITGA2B或ITGB3基因的致病性突變，這部分患者大約占全部血小板無力癥患者的20%。關于這部分患者是否屬于血小板無力癥存在爭議。有學者認為ITGA2B或ITGB3的基因突變是血小板無力癥發病的根本原因，如果未能在這兩個基因上發現突變則應該排除血小板無力癥的診斷。但更多學者認為這部分患者不能排除血小板無力癥的診斷，理由如下：①有些患者可能存在基因的大片段缺失，用目前的實驗手段無法檢測到。②αⅡbβ3結合配體前需與調節蛋白結合，從靜息狀態轉化成激活狀態。Talin和Kindlin等調節蛋白通過結合胞質中的β3尾端傳遞內向外信號，在αⅡbβ3的激活中發揮重要的作用。調節蛋白或者αⅡbβ3與調節蛋白結合部位的缺陷都會導致血小板無力癥的發生。③轉錄調節因子缺陷或者αⅡb和β3轉錄后修飾機制的異常也可能影響αⅡbβ3的激活導致血小板無力癥。
明確血小板無力癥患者的致病基因有助于深入了解其發病機制，探索新的治療方法。全基因組測序有助于發現與αⅡbβ3功能相關的新的基因缺陷。但是由于對αⅡbβ3的作用機制還存在認識的盲區，目前很難將發現的新的基因缺陷與疾病表型聯系在一起。所以當患者的致病基因未明時，應該基于臨床表現、血小板聚集功能和糖蛋白檢測結果盡早做出診斷，這一點在及早控制患者病情上十分重要。
血小板無力癥伴血栓形成
αⅡbβ3介導血小板與纖維蛋白原的結合，主要與動脈血栓形成相關。當αⅡbβ3的表達減少或者功能缺陷，則表現為出血表型、動脈血栓不能形成，對靜脈血栓的形成沒有影響。因此，血小板無力癥患者合并動脈血栓非常罕見，但時有血小板無力癥患者合并靜脈血栓的報道。這些患者有如下特點：①具有促凝因素，例如老年人、吸煙、因子ⅤG1691A突變、狼瘡抗凝物陽性、股靜脈導管置入、長期制動、長途旅行等。②存在自身抗體：輸血可能產生抗GPⅡb/Ⅲa抗體，常伴有血小板減少。研究顯示，抗體通過結合β3亞單位，促進血小板激活，釋放促凝顆粒，導致血栓形成。Phillips和Richards報告了1例2歲血小板無力癥女性患兒在輸注血小板和置入股動脈導管24 h內發生了肢端深靜脈血栓形成。Kilincaslan等報告了1例發生大量月經出血及血尿的16歲女性血小板無力癥患者，在輸注血小板后1周內發生泌尿系統血栓形成。這些病例表明血小板無力癥患者輸注血小板可能誘發血栓事件，當給予具有血栓形成風險的干預治療時，輸注血小板要格外謹慎。③出血程度輕重不一。血小板無力癥的臨床出血表現存在異質性，有些患者出血表現較輕，有些較重。在這些合并血栓的血小板無力癥患者中，同樣存在出血程度的輕重不一，出血并沒有因為血栓形成而減輕。④性別和年齡分布無明顯傾向性。靜脈血栓在兒童中非常少見。但是在某些情況下仍然具有發生靜脈栓塞的較高風險。兒童靜脈血栓栓塞癥發生的首要危險因素是中心靜脈導管置入。
合并血栓形成的血小板無力癥治療是個難點。治療主要分為止血和溶栓兩個部分。兩種治療相互矛盾、相互干擾，保持平衡是關鍵。①止血方面，對大多數患者而言，首選局部加壓止血。若療效不佳，則應用纖溶抑制劑氨甲環酸，或者重組人凝血因子Ⅶa。血小板輸注可能會產生抗體，可以使用HLA配型的血小板。②溶栓方面，由于未分級肝素具有可逆性，容易在抗凝不足和過度抗凝之間進行監測，因此是一個可選擇的治療。低分子肝素也是一個可選擇的治療，但是需要把總量分開使用以降低活性峰值。也有長期使用低分子肝素的報道。
獲得性血小板無力癥
獲得性血小板無力癥是一種少見的繼發性血小板聚集功能異常的出血性疾病。與遺傳性血小板無力癥不同，該病不涉及ITGA2B或者ITGB3基因的改變，而是由于體內產生抗血小板的自身抗體引起。自身抗體與血小板表面αⅡbβ3或者相似表位結合，導致血小板聚集功能異常。患者自幼無異常出血表現，多繼發于淋巴系統增殖性疾病、自身免疫性疾病、服用某些藥物、輸血或者器官移植后。實驗室檢查示出血時間延長、血小板數量和形態正常、血小板聚集功能異常而表面膜糖蛋白表達正常。血漿中可檢測到抗αⅡbβ3抗體。目前報道的獲得性血小板減少癥有20例（女16例，男4例），除1例為幼年發病以外，其余均為成年后發病。9例繼發于淋巴系統增殖性疾病，以霍奇金淋巴瘤最多，6例繼發于免疫系統疾病，1例繼發于雙氯酚酸，4例無明確的潛在疾病。獲得性血小板無力癥的出血表現大多較重，但其出血沒有明顯的規律性，有時自行緩解，有時在治療原發病后好轉，但有時并不隨著原發病的好轉而好轉。有2例患者在血小板聚集功能糾正后繼發了深靜脈血栓形成，可能是因為抗體結合到β3亞單位，促進血小板激活，釋放促凝顆粒，導致血栓形成。獲得性血小板無力癥的診斷主要依靠嚴重的出血表現、有繼發因素、血小板聚集功能異常、糖蛋白表達正常、血漿中有抗αⅡbβ3抗體。治療主要包括血漿置換、免疫抑制和原發病的治療。
結語
單基因遺傳病的研究對進一步認識基因功能，開發治療藥物具有重要的意義。關于特殊類型的血小板無力癥，還有很多未知等待我們進一步探索。