王紅陽院士Hepatology癌癥研究新發現

　　來自第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院、上海同濟大學等處的研究人員證實在肝癌形成過程中IL-1β/IRAK-1炎癥信號促成了持久的gankyrin激活，這項研究已被在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology（最新影響因子11.19）接受并在線發布。

　　中國工程院院士王紅陽(Hong-yang Wang)教授和第二軍醫大學的陳瑤(Yao Chen) 博士是這篇論文的共同通訊作者。王紅陽院士長期從事惡性腫瘤的基礎與臨床研究，對腫瘤發生發展的分子病理機制和細胞信號轉導有重要建樹。迄今在 Cancer Cell、Nature等有影響的主流期刊發表論文100多篇。

　　原發性肝癌是世界衛生組織公布的十大惡性腫瘤之一，全世界每年新發及死亡病例約占所有惡性腫瘤的5.4%。最新的流行病學調查結果顯示，其發病率及死亡率均有上升趨勢。原發性肝癌是一種與炎癥關系密切的惡性腫瘤。在我國，原發性肝癌患者中約1/3有明確的乙型病毒性肝炎病史；在歐美及日本，肝癌主要與丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有關。國內外的大量研究均闡明了炎癥在肝癌的發生和轉移過程中具有促進作用。

　　Gankyrin是一個近年來新發現的原癌基因。它所編碼的蛋白質由226個氨基酸組成，包含7個錨蛋白（ankyrin）重復序列,是26S蛋白酶體的一個組份。Gankyrin能與Rb、p53、MDM2、RhoGDI等多個信號通路中的重要分子相互作用，在細胞轉化、凋亡以及周期調控等多種生物學事件中發揮重要作用。目前已發表的文獻顯示了Gankyrin與肝癌、肺癌、胰腺癌、食道癌以及結腸癌等的相關性。盡管，現在已經明確證實了Gankyrin大多在肝癌中表達升高，并在肝癌的形成和轉移中發揮關鍵的作用，但對于在肝癌中 Gankyrin上調的確切機制卻仍不是很清楚。

　　在這里研究人員開發了一種Gankyrin熒光素酶報告基因，從一系列促炎細胞因子中篩查潛在的Gankyrin調控因子，由此發現了IL-1β是它的一個激活因子。在臨床惡變前及惡性肝病樣本中，研究人員觀察到IL-1β/IRAK-1信號增強伴隨著Gankyrin水平提高。Gankyrin和 phospho-IRAK-1表達下降是肝癌的良好預后標記物。在二乙基亞硝胺(DEN)大鼠肝癌形成模型中，他們觀察到了相似的關聯性。來自 Gankyrin報告子活性檢測、實時PCR或immunoblot的結果，進一步證實IL-1β/IRAK-1促炎信號上調了Gankyrin。

　　此外，研究人員還構建了一系列的Gankyrin截短報告基因，并采用電泳遷移位移試驗（EMSA）和染色質免疫沉淀(ChIP)分析了 Gankyrin啟動子特性。分析結果表明，Gankyrin的核心啟動子包含有NF-Y家族成員的結合位點，其可以招募組蛋白乙酰轉移酶(HAT)輔激活子p300或CBP來促進Gankyrin轉錄。與之相反，降低NF-Y、p300或CBP則可抑制Gankyrin表達。IL-1β刺激引起了后續的 IRAK-1、JNK和p300磷酸化，促進了p300/CBP/NF-Y復合物招募至Gankyrin啟動子。抑制phospho-JNK可破壞L -1β/IRAK-1信號介導的Gankyrin上調。

　　這些研究結果證實，IL-1β/IRAK-1信號通過JNK和NF-Y/p300/CBP復合物促進了Gankyrin表達，由此從全新的角度認識了炎癥促進肝癌形成的機制。