王紅陽院士Hepatology解析肝癌患者紅細胞增多癥分子機制

近日國際著名肝臟疾病雜志Hepatology在線發表了第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院題為“Erythrocytosis in hepatocellular carcinoma portends poor prognosis by respiratory dysfunction secondary to mitochondrial DNA mutations”的研究論文，這項研究結果表明，癌細胞來源的促紅細胞生成素在肝細胞癌的進展中發揮一定的作用，并且EPO/EPOR可被視為具有紅細胞增多癥的肝癌患者的一個治療靶標。中國工程院院士王紅陽(Hong-yang Wang)教授和第二軍醫大學的Wen Wen博士是這篇論文的共同通訊作者。

紅細胞增多癥（Erythrocytosis）與許多類型的腫瘤相關，包括腎細胞癌、腦膜瘤以及肝細胞癌（HCC）。紅細胞增多癥是HCC中最常見的一種副腫瘤性綜合征，存在于3%到12%的患者當中。據報道，肝癌細胞負責生產促紅細胞生成素（EPO），EPO可導致肝癌患者中的紅細胞增多癥。然而，驅動癌細胞相關的EPO生產的分子機制，一直都是未知的。

EPO是一種多效性細胞因子，調節著紅細胞生成、血管生成、細胞保護和增殖。在成人當中，它主要是由腎臟的腎小管間質細胞產生的。然而，在胎兒發育階段，肝臟是EPO的主要來源。EPO通過結合EPO受體（EPOR）而發揮作用，EPOR主要表達于紅系祖細胞的表面。當缺乏EPO時，EPOR作為二聚體出現，并且與Janus激酶-2（JAK-2）酪氨酸激酶分子相關。在EPO結合后，EPOR的構象發生改變并激活JAK2相關信號轉導級聯反應，從而導致這些細胞的增殖、存活和分化。

EPOR在非造血細胞起源的腫瘤細胞系中表達，包括HCC、乳腺癌和宮頸癌，這是很值得關注的，因為合成的EPO經常被用來治療癌性貧血，并能對腫瘤細胞產生不可逆轉的增殖和/或存活效應。越來越多的臨床前證據表明，內源性EPO可以促進腫瘤細胞增殖、干細胞的自我更新以及治療的耐藥性。同樣，一些臨床試驗已經表明，在治療過程中施用紅細胞生成刺激劑，可減少無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

為了調查某些肝癌患者中紅細胞增多癥發展的潛在機制，該研究小組對腫瘤和癌旁正常肝樣本進行了全轉錄組和線粒體DNA（mtDNA）測序。他們發現，線粒體DNA突變導有助于缺氧誘導因子（HIF）的積累，由于三羧酸（TCA）循環代謝物的耗盡。持續增加HIF可誘導肝癌細胞強大的EPO表達和分泌，從而促進紅細胞增多癥和HCC的進展。為了阻斷EPO/EPOR信號，研究人員使用一個EPOR胞外區Fc融合蛋白，并成功地在體外和體內抑制了腫瘤的生長。這些研究結果表明，癌細胞來源的促紅細胞生成素在HCC的進展中發揮一定的作用，并且，EPO/EPOR應被視為具有紅細胞增多癥的肝癌患者的一個治療靶標。