王艷麗：做研究就像破案

　　人類對于基因組乃至生命科學的了解仍只是冰山一角，王艷麗期望更多科研人員加入其中，并保持謙遜、謹慎的態度，持之以恒地投身科研，確保我們的世界最終能向著我們所期望的、健康、美好的方向改變。

　　CRISPR/Cas系統是源于細菌和古細菌的一種后天免疫系統，它是近年來發現的由小分子RNA介導的免疫系統。

　　中國科學院生物物理研究所研究員王艷麗不僅揭開了細菌免疫系統CRISPR的工作原理，還為這一基因組編輯技術在工業、農業、醫藥和生物技術等方面的應用提供了重要的理論依據。

　　一項基因組編輯新技術

　　早在上世紀70年代，科學家就找到了改變生物體基因組的方法，但大多數DNA編輯工具處理速度慢、價格昂貴、操作復雜，“這項工作非常耗時，并且格外艱苦。”王艷麗告訴《中國科學報》記者。

　　直到2012年，忽如一夜春風來，橫空出世了一項基因組編輯新技術——CRISPR/Cas9，使得基因工程的成本降低了99%，原本需要一年時間完成的實驗，如今只需幾個星期。該技術適用于所有細胞，無論是微生物、植物、動物還是人類。

　　王艷麗說：“這項革命性技術可不是在實驗室里空想出來的，而是在細菌進化過程中產生的，它源自細菌自身的獲得性免疫系統——CRISPR。”沒錯，不是只有脊椎動物才擁有復雜精細的免疫系統，細菌同樣會“了解”之前見過的病毒，并在將來更好地抵抗感染。

　　細菌把病毒的一段DNA像“通緝犯”一樣存在自己的基因組里，當病毒再次進犯，細菌便能迅速從“數據庫”中制作出一段RNA作為“通緝犯畫像”，并“分發”給名為Cas9蛋白質的“巡邏警察”。

　　隨后，Cas9蛋白質開始掃描細菌內部，將每一段DNA與“通緝犯畫像”進行對比，一旦發現完全吻合的DNA，它便“逮捕”并切除病毒DNA 使其失效，避免細菌再次受到攻擊。

　　科學家們很快意識到，CRISPR系統意味著細菌能夠高效地對自己的基因組進行編輯，在此基礎上，能研發出一種全新的基因工程技術。因此，擅長分子生物學和結構生物學的王艷麗決心徹底搞明白CRISPR系統的作用機理。

　　“CRISPR系統分為兩大類，細分為6個類型和19個亞型，Cas9蛋白質屬于第二大類。”王艷麗詳細介紹道，“我主要研究的是Cas蛋白質結構更為復雜的第一大類，它們首先被發現，并且分布最廣，在CRISPR系統中占到約90%，具有很強的代表性。”

　　一切都進入快車道

　　經過數年努力，王艷麗在CRISPR系統的結構生物學領域取得突破性進展，她揭示了CRISPR系統從感染的病毒中獲得免疫原性的分子機制和通過小CRRNA分子降解病毒核酸的機理。

　　她闡明了CRISPR系統的作用機理，自然就可以幫助細菌抵御病毒的入侵。“雖然我們人類不會對細菌產生太多同情之心，但它們的確也是會‘生病’的，而且一旦細菌生病也會給人類帶來巨大的損失。”

　　“比如我們生產酸奶都會用到嗜熱鏈球菌，它能夠將奶中的乳糖分解成乳酸，帶來獨特的口感，可是噬菌體卻會讓這些細菌‘生病’，極大地影響酸奶的生產質量。”王艷麗說，“而倘若是工業微生物或醫學微生物受到感染，造成的損失就更加無法估量了。”

　　與此同時，可編程的CRISPR技術由于其易用性和通用性，使其在醫學、農業等研究領域具備無窮無盡的應用潛力。

　　2016年6月，美國剛剛批準了CRISPR基因治療方案進行人體臨床測試。一個月之后，四川大學華西醫院也聲稱將開展全球首例使用CRISPR基因編輯技術的臨床試驗，以嘗試治療肺癌。一切都進入了快車道。

　　近幾年，CRISPR/Cas9技術的狂潮席卷全球，世界各地的實驗室紛紛用它進行基因改造，并催生了上千篇文章的發表。“我最開始決定研究CRISPR時，整個國際上相關領域的論文還不到50篇，我還沒發現在哪個領域內，有哪種技術能夠像CRISPR這樣發展得如此迅猛。”

　　技術也并非萬無一失

　　然而，身處浪潮之中的王艷麗并不想隨波逐流，她希望能像以前一樣扎扎實實地做研究，“CRISPR/Cas9的確是革命性的技術，但仍只是第一代工具，存在一些不足和限制，還有更多的工具尚待開發。其它Cas蛋白質也有作為基因組編輯工具的潛質，在未來也可能成為Cas9的有力補充，進一步豐富基因組編輯技術的工具箱。”

　　王艷麗的性格里，透著山東人特有的低調、樸實和勤奮。她深知科研不能急功近利，要穩扎穩打：“做研究就像破案，自然界中有很多難以想象、無法解釋的現象，必須一環扣一環地去破解、去推理，不能自作聰明、自以為是。等你解析明白它的分子結構之后，一切自然就豁然開朗了。”

　　的確，CRISPR技術帶來了無窮的想象空間——人類也許能治愈HIV及其他逆轉錄酶病毒，或是清除隱藏在DNA中的致命性家族遺傳疾病。王艷麗說：“強大的CRISPR技術也并非萬無一失，基因編輯可能如愿消除某種疾病，卻也有可能誘發錯誤。”

　　人類對于基因組乃至生命科學的了解仍只是冰山一角，王艷麗期望更多科研人員加入其中，并保持謙遜、謹慎的態度，持之以恒地投身科研，確保我們的世界最終能向著我們所期望的、健康、美好的方向改變。