生化與細胞所兩項分子機制研究登國際期刊

　　

      來自中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所鮑嵐研究組與王綱研究組近期分別發表文章，揭示了α-tubulin乙酰基轉移酶MEC-17調控神經元遷移的新機制，以及中介體復合物Med23亞基在脂肪和平滑肌發育中的調控機制。

　　在大腦皮層發育過程中，神經前體細胞會不斷的增殖，新生的神經元要不斷遷移以適應大腦皮層發育的需要。皮層神經元遷移對于皮層結構和神經環路的形成至關重要。已有研究表明細胞骨架微管對于皮層神經元的遷移至關重要。微管的性質和功能可以受到其組成蛋白α-tubulin和β-tubulin翻譯后修飾的調節，其中第40位賴氨酸上乙酰化修飾的α-tubulin在神經系統高度富集，被公認為是穩定性微管的標志，參與調節微管與動力蛋白的結合。但是 α-tubulin乙酰化修飾在神經發育過程中的作用還不清楚。

　　鮑嵐研究組的博士研究生李磊等人發現α-tubulin的主要乙酰基轉移酶MEC-17在大腦皮層發育過程中高表達。通過在體干擾MEC-17的表達可以顯著抑制皮層投射神經元的遷移，在抑制性中間神經元發生區MGE的體外培養組織中干擾MEC-17表達同樣可以抑制中間神經元的遷移。MEC-17水平降低會阻礙皮層神經元在遷移過程中從多極向雙極的轉換。

　　進一步的研究表明，干擾MEC-17可以顯著降低皮層神經元α-tubulin第40位賴氨酸上的乙酰化水平，通過降低α-tubulin去乙酰化酶HDAC6或者過表達模擬乙酰化的α-tubulinK40Q突變體可以顯著恢復MEC-17水平降低引起的皮層神經元遷移和轉換異常。該研究揭示了 MEC-17和α-tubulin的乙酰化在大腦皮層發育過程中的重要作用，闡述了微管蛋白α-tubulin通過翻譯后修飾影響大腦皮層發育的細胞機制。

　　另外，王綱研究組與健康科學研究所高平進教授、計算生物學研究所嚴軍教授、南京大學模式動物中心楊中州、朱敏生教授、美國新澤西醫科大學田斌教授、上海生命科學信息中心李黨生教授等人，揭示了中介體復合物(Mediator Complex)的Med23亞基在脂肪和平滑肌發育中的“陰陽”調控作用，為脂肪和平滑肌相關疾病的研究和治療提供了新的理論支持。

　　脂肪和平滑肌細胞同屬于中胚層來源，已有的研究證明二者在發育上存在密切的關系，它們有可能來源于相同的祖細胞，然后這兩種細胞命運是如何調控的分子機制仍不清楚。在王綱研究員指導下，博士研究生尹景雯等通過一系列的分子與細胞生物學實驗，證明了Mediator復合物的Med23亞基在脂肪和平滑肌分化過程中起到“陰陽”調控作用。該研究發現，Med23亞基對于Ras/ELK1和 RhoA/MAL兩條信號通路具有相反的調控作用，Med23亞基的缺失將會導致Ras/ELK1靶基因的表達減弱，而RhoA/MAL靶基因表達增強，而這兩條信號通路分別對于脂肪分化和平滑肌分化是必須的;因此，Med23的表達水平對于調控脂肪和平滑肌的平衡起了至關重要的作用。這一現象在斑馬魚發育系統中得到了進一步的驗證。

　　哺乳動物的Mediator復合物是由30多個亞基構成的龐大復合物，它作為一個控制中心，通過不同的亞基響應不同的通路信號，控制特定的基因表達和生物學過程。王綱研究組這項關于Med23最新研究發現Mediator復合物亞基能夠正反調控兩種細胞命運，揭示了細胞命運調控的新機制，這一發現也為理解和治療一系列脂肪和平滑肌相關疾病(如肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓等)提供了可能的干預靶點。

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