生成式人工智能首次制造出全新抗體

研究人員首次利用生成式人工智能制造出全新的抗體。這項近日公布于bioRxiv的原理驗證工作，提高了將人工智能引導的蛋白質設計帶入價值數千億美元的治療性抗體市場的可能性。

抗體（粉色）與流感病毒蛋白（黃色）結合想象圖。

抗體是一種與疾病相關的蛋白質緊密結合的免疫分子，通常是用粗糙方法制成的，包括免疫動物或篩選大量分子。

論文作者之一、美國華盛頓大學西雅圖分校計算生物化學家Nathaniel Bennett表示，人工智能工具讓高成本的抗體制造有了捷徑，有可能“使設計抗體的能力大眾化”。“10年后，這就是我們設計抗體的方式。”

英國牛津大學免疫信息學家Charlotte Deane表示，“這是一項非常有前景的研究”，代表著將人工智能蛋白質設計工具應用于制造新抗體的重要一步。

Bennett和同事使用的是團隊去年發布的人工智能工具RFdiffusion。該工具有助于改變蛋白質設計，使研究人員設計出能夠與另一種選擇的蛋白質緊密結合的微型蛋白質。但這些定制蛋白質與抗體沒有相似之處，抗體通過軟環識別目標，而事實證明，軟環難以用人工智能建模。

為了解決這一問題，華盛頓大學西雅圖分校計算生物物理學家David Baker和計算生物化學家Joseph Watson共同領導的一個團隊改進了RFdiffusion。

該工具基于神經網絡，類似于Midjourney和DALL·E等圖像生成人工智能所使用的神經網絡。團隊通過訓練在數千個實驗確定的附著在目標上的抗體結構，以及其他類似抗體相互作用的真實例子，對網絡進行了微調。

利用這種方法，研究人員設計了數千種抗體。這些抗體能識別幾種細菌和病毒蛋白質的特定區域，包括新型冠狀病毒和流感病毒用來入侵細胞的區域，以及癌癥藥物靶點。然后，他們在實驗室中制作了這些設計的一個子集，并測試了分子能否與正確的目標結合。

Watson說，大約每100個抗體設計中就有一個能達到預期效果，這一成功率低于團隊現在使用其他類型的人工智能設計蛋白質的成功率。研究人員使用一種名為冷凍電子顯微鏡的技術確定了其中一種流感抗體的結構，并發現它識別出目標蛋白質的預期區域。

少數公司已經在使用生成式人工智能幫助開發抗體藥物。Baker和Watson的團隊希望RFdiffusion能幫助解決已被證明具有挑戰性的藥物靶點，如G蛋白偶聯受體——一種有助于控制細胞對外部化學物質反應的膜蛋白。

不過，RFdiffusion大量產生的抗體距離臨床還有很長的路要走。設計抗體確實能起作用，但與靶點的結合力并不是特別強。任何用于治療的抗體需要將其序列修改為類似于天然的人類抗體，以免引起免疫反應。

這種設計也被稱為單域抗體，與駱駝和鯊魚中發現的抗體相似，而不是幾乎所有獲批的抗體藥物所基于的更復雜的蛋白質。Deane說，這種類型的抗體更容易設計，也更容易在實驗室中進行研究，因此首先設計它們是有意義的，“但這并不意味著這是我們邁向所需方法的一步”。

Watson強調這是一項原理驗證工作，但他希望這一初步成功將為一鍵設計抗體藥物鋪平道路。“這是一個具有里程碑意義的時刻。它確實表明這是可能的。”