生物物理所等在組蛋白甲基化修飾識別方面取得新進展

　　10月17日，《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）在線發表了生物大分子國家重點實驗室許瑞明、饒子和課題組和北京生命科學研究所（NIBS）朱冰課題組合作的最新研究成果Distinct mode of methylated lysine-4 of histone H3 recognition by tandem tudor-like domains of Spindlin1。

　　組蛋白甲基化是表觀遺傳學的核心內容之一，其中關于甲基化的識別是近年來研究的熱點。甲基化識別蛋白是表觀遺傳信號的執行者，它們特異地識別不同位點、不同形式的甲基化修飾，把信號傳遞給下游與其相互作用的分子，行使表觀遺傳的生物學功能。許瑞明課題組基于前期基礎研究（Genes & Dev. 2003；Science 2006；Genes & Dev. 2009），此次在人源Spindlin1蛋白識別組蛋白H3第4位賴氨酸的三甲基化修飾（H3K4me3）研究中又取得了進一步成果。

　　人源Spindlin1蛋白最早作為紡錘體結合蛋白被發現（Dev. 1997）。2007年，饒子和課題組解析了Spindlin1蛋白的三維晶體結構（JBC 2007）。2011年，NIBS朱冰課題組發現Spindlin1定位在核內活性rDNA重復區，可識別組蛋白H3K4甲基化修飾，進而促進rDNA基因的表達（EMBO Reports 2011）。基于之前的研究結果，許瑞明課題組與朱冰研究員和饒子和教授開展了Spindlin1與組蛋白H3K4me3識別的結構機理研究。

　　結果表明，Spindlin1包含三個串聯重復的Tudor結構域，其中只有Tudor II可以結合一個H3K4me3肽段（圖A）。通過結構分析比較及體內外功能實驗檢測，研究人員們發現了Spindlin1蛋白識別H3K4me3的獨特機制：首先，可結合甲基化賴氨酸殘基的疏水口袋由4個芳香族殘基組成（圖B），比其他已知的Tudor結構域識別口袋都多了1個殘基，這樣的包圍的更加緊密，同時對周圍的環境要求也更加苛刻；其次，除了構成疏水口袋的芳香族殘基，Spindlin1的極性天冬氨酸殘基也與H3蛋白N端的精氨酸殘基有多處較強的相互作用，分別對D184和D189殘基進行突變，不同程度地影響了Spindlin1與H3K4me3肽段的結合能力，下調了體內rRNA基因的轉錄水平，這些極性相互作用確保了K4位點識別的特異性。

　　該項研究工作得到科技部、國家自然科學基金委員會和中國科學院的資助。

　　Spindlin1蛋白識別組蛋白H3K4me3的結構示意圖