1946年世界上第一臺電子數字計算機ENIAC在美國Pennsylvania大學問。在隨后的50年里，以美國的硅谷為搖籃，計算機技術不斷飛速發展，給我們的生活帶來了巨大的變革。無獨有偶，1991年又是在美國硅谷，Affymax公司開始了生物芯片的研制，他們將芯片光刻技術與光化學合成技術相結合制作了寡核苷酸陣列芯片。近年來，以DNA芯片為代表的生物芯片技術，得到了迅猛發展，已有多種不同功能的生物芯片問世。目前生物芯片技術已應用于分子生物學、疾病的預防、診斷和治療、新藥開發、生物武器的研制、司法鑒定、環境污染監測和食品衛生監督等諸多領域，已成為各國學術界和工業界所矚目并研究的一個熱點。
生物芯片的概念源自于計算機芯片，狹義的生物芯片即微陣列芯片，主要包括cDNA微陣列、寡核苷酸微陣列、蛋白質微陣列和小分子化合物微陣列。分析的基本單位是在一定尺寸的基片（如硅片、玻璃、塑料等）表面以點陣方式固定的一系列可尋址的識別分子，點陣中每一個點都可以視為一個傳感器的探頭。芯片表面固定的分子在一定的條件下與被檢測物進行反應，其結果利用化學熒光法、酶標法。同位素法或電化學法顯示，再用掃描儀等儀器記錄，最后通過專門的計算機軟件進行分析。廣義的生物芯片是指能對生物成分或生物分子進行快速并行處理和分析的厘米見方的固體薄型器件，其主要種類有微陣列芯片、過濾分離芯片、介電電泳分離芯片、生化反應芯片和毛細管電泳芯片等。
隨著21世紀的到來，制藥公司正面臨著一次嚴峻的市場挑戰。這些公司為了保持或增強在市場上的競爭力，不得不尋求發展新的藥物開發技術以提高藥物發現的速度，縮短新藥上市的時間，減少藥物開發的成本。近年來生物芯片技術的飛速發展，引起了制藥業的極大興趣，使得生物芯片技術在藥物研究與開發領域得到越來越廣泛的應用，已逐漸滲入到藥物研發過程中的各個步驟。本文將主要討論生物芯片技術在藥物靶點發現與藥物作用機制研究、超高通量藥物篩選、毒理學研究、藥物基因組學研究以及藥物分析中的應用。
1 生物芯片在藥物靶點發現與藥物作用機制研究中的應用
藥物靶點發現與藥物作用機制研究是生物芯片技術在藥物研發中應用最為廣泛的一個領域。在藥物靶點發現和藥物作用機制研究中所使用的生物芯片主要是指DNA芯片。在DNA芯片的表面，以微陣列的方式固定有寡核苷酸或cDNA。使用DNA
芯片可以對研究者感興趣的基因或生物體整個基因組的基因表達進行測定。在當代藥物開發過程中發現和選擇合適的藥物靶點是藥物開發的第一步，也是藥物篩選及藥物定向合成的關鍵因素之一。人體是一個復雜的網絡系統，疾病的發生和發展必然牽涉到網絡中的諸多環節。當今嚴重威脅人類健康的心腦血管疾病、惡性腫瘤、老年性癡呆癥和一些代謝紊亂疾病都是多因素作用的結果，往往不能歸結于單一因素的變化。應用一些基因尋找策略如DD
PCR等雖然為發現新的功能基因提供了一些線索，但還是有相當的局限性。而DNA芯片可以從疾病及藥物2個角度對生物體的多個參量同時進行研究以發掘藥物靶點并同時獲取大量其他相關信息。因此可以說，在這種情況下，任何一元化的分析方法均不及
DNA芯片這種集成化的分析手段更具有優勢。
DNA芯片在藥物靶點發現與藥物作用機制研究中的應用具體表現在以下幾個方面。
1 比較正常不同組織細胞中基因的表達模式:
基因的表達模式給它的功能提供了間接的信息。例如只在腎臟中表達的基因就不大可能與精神分裂癥有關。一些藥物的靶點是在整個身體中分布廣泛的蛋白質，這類藥物的不良反應往往比較大。而選擇只在特異組織中才表達的蛋白作為藥物篩選的靶點，可以減少藥物對整體產生的不良反應，因而更引起人們的關注。例如骨質疏松癥（osteoporosis）與破骨細胞（osteoclasts）的功能有關，破骨細胞可以破壞并吸收骨質，當骨質的形成與破壞出現不平衡的時候，就會導致骨質疏松癥。如果破骨細胞的功能得到抑制，那么就可以控制骨質疏松癥的發生和發展。利用已有的人類EST序列和DNA芯片技術，可以容易地得到只在破骨細胞中進行表達的基因如
cathepsink基因，它編碼半胱氨酸蛋白酶。以
cathepsink基因作為靶標，篩選對它有抑制作用的藥物，就有可能得到治療骨質疏松癥的藥物。但是這種方法也有其局限性，它只能得到mRNA水平的表達譜，另外組織一般由多種細胞組成，而要將這些細胞分離很困難。
2 研究正常組織與病理組織基因表達差異
正常組織在病變的過程中，往往伴隨著基因表達模式的變化。基因表達水平的升高或降低，可能是病變的原因，也可能是病變的結果。若基因表達的變化是病變的原因，則以此基因為靶點的藥物就可能逆轉病變；若基因表達的變化是病變的結果，則以此基因為靶點的藥物就可能減輕病變的癥狀。DNA芯片技術可以在病理組織與正常組織之間一次比較成千上萬個基因的表達變化，找出病理組織中表達異常的基因。Heller等提取正常及誘發病變的巨噬細胞、軟骨細胞系、原代軟骨細胞和滑膜細胞的
mRNA，用包含細胞因子、趨化因子、DNA結合蛋白及基質降解金屬蛋白酶等幾大類基因的cDNA芯片進行篩選，發現了數種變化明顯的基因。其中除了有已知與類風濕關節炎有關的TNF，IL－1，IL－6，IL－
8，G－CSF，RANTES，VCAM的基因外，還有編碼基質金屬彈性蛋白酶HME，IL-3，ICE，趨化因子Groα
等的基因。而以前認為金屬彈性蛋白酶只存在于肺泡巨噬細胞和胎盤細胞中。彈性蛋白酶可以破壞膠原纖維及組織基底膜層，它在類風濕關節炎病理組織中的出現，為治療該病提供了新的藥物靶點。
利用DNA芯片來尋找疾病相關基因的策略尤其適用于病因復雜的情況。例如，惡性腫瘤的發生常常是多基因共同作用的結果，DNA芯片技術在腫瘤細胞基因表達模式及腫瘤相關基因發掘中具有重要的作用。Wang等將一些看家基因、細胞因子及受體基因、細胞分裂相關基因及其他一些癌基因共5766個基因的cDNA探針固定在芯片上，對正常卵巢組織及卵巢癌組織的mRNA進行分析，發現二者之間30％基因表達相差2倍以上，9％相差3倍以上，其中上調較為明顯的有CD9．上皮糖蛋白（ep
ithelial
glycoprotein）、p27及HE蛋白激酶抑制物等。這些結果不僅進一步證實了以前用其他方法獲得的結果，還提供了一些新的信息。再如，Kapp
等用包含950個DNA探針的DNA芯片分析比較霍奇金病細胞系L428及KMH2與EB病毒永生化的B淋巴細胞系LGL－GK的基因表達港，發現霍奇金病源的細胞系中白細胞介素-13（IL－13）及白細胞介素-5（IL－5）表達異常增高；用IL－13抗體處理霍奇金病源的細胞系可顯著抑制其增殖。此發現提示，IL-13可能以自分泌形式促進霍奇金病相關細胞增殖。IL-13及其信號轉導途徑可能成為霍奇金病治療及藥物篩選的新靶點。
3 建立模式生物細胞中的基因表達模型
采用模式生物細胞進行試驗，條件容易控制，對模式生物基因表達的研究將啟發人們發現和確認新的藥物作用靶點。目前，已有多種模式生物（如酵母）的基因組計劃已經完成。釀酒酵母（saccharomvces
cerevisi
ae）就是一種可用來進行藥物篩選的較為理想的模式生物。它是真核生物而且基因組已全部測序，細胞繁殖快，易于培養，與哺乳動物細胞有許多共同的生化機制。現在已經發現，在酵母細胞中存在許多與人類疾病相關的基因。如人類Werner''''s綜合征表現出早熟的特征，其細胞的生活周期變短。人類與此疾病相關的基因與酵母中編碼DNA解旋酶的
SGS1基因極為相似。Botstein等得到了SGS1基因突變的酵母菌株，此突變菌株生活周期變短，細胞的表型特征與患有Werner''''s綜合征入細胞相似。已有一些研究小組根據公布的酵母基因組序列，用PCR方法擴增了酵母6000多個開放閱讀框（open
reading frame，ORF）片段，制成DNA芯片，在整個基因組的范圍內對酵母的基因表達進行檢測。