1例因眼瞼水腫經檢測診斷為局灶增生硬化性腎小球腎炎的患兒,在住院期間,其紅細胞、血紅蛋白和紅細胞壓積均進行性增高。是繼發性紅細胞增多,還是真性紅細胞增多?此癥與腎臟病的關系又是如何呢?
1.病歷摘要
患兒,男,14歲,主因“眼瞼水腫1周”入院。18天前患兒出現眼瞼水腫,于當地醫院就診,查尿常規:蛋白(4+)。無發熱、咽痛,無皮疹、日光過敏、關節痛、口腔潰瘍等。查24小時尿蛋白定量312.5 mg/kg·d。血提示白蛋白9 g/L,甘油三酯1.99 mmol/L,總膽固醇13.15 mmol/L,腎功正常。HBsAg陰性,抗核抗體(ANA)、抗ds-DNA、抗Sm、SSA、SSB、核糖核蛋白(RNP)抗體均陰性。補體C3、C4均正常。腹部B超提示雙腎實質回聲增強和腹水。診斷為腎病綜合征。
遂給予其潑尼松40 mg/d口服(患兒體重48
kg)。腎穿刺病理檢查結果:可見32個小球,11個球性硬化,髓質腎小球硬化病變為著(圖1),皮質腎小球硬化較少(圖2)。其余腎小球系膜細胞和基質輕度彌漫增生,局灶節段性中度加重,部分內皮細胞增生,其中2個細胞有新月體。5個呈階段性硬化。基底膜空泡變性。腎小管上皮空泡加顆粒變性,多灶狀和片狀萎縮。腎間質多灶狀淋巴和單核細胞浸潤(圖3)。小動脈管壁增厚。熒光:IgA(+)、IgM(3+)、IgG
(+)、C3(3+)、C4(3+)、C1q(2+)。符合局灶增生硬化性腎小球腎炎(FSGS)。
患兒于當地住院期間查血常規Hb(155~178)g/L,紅細胞壓積(HCT)44.9%~51.2%,白細胞(8.2~15.8)×109/L,血小板(357~404)×109/L。后于我院門診查尿常規
蛋白(4+),潛血(2+)。血常規白細胞20.3×109/L,Hb164 g/L,血小板408×109/L。以“腎病綜合征”收入院。
2.治療經過
入院后繼續服原量潑尼松片。入院第4天,給予患兒甲潑尼龍每天20 mg/kg(實予900 mg靜脈點滴×3天)。繼之予潑尼松片60 mg/d口服。甲潑尼龍沖擊之后患兒血壓升高120~135/80~90 mmHg。先后予卡托普利、苯磺酸氨氯地平、氯沙坦降壓治療,血壓調整至120/80 mmHg左右。入院后每月1次環磷酰胺500 mg/m2,患兒住院期間腎功正常。患兒Hb進行性增高,最高(入院第13天)Hb 196 g/L, HCT 58%, RBC 6.44×1012/L。加用低分子右旋糖酐靜點,降低黏滯度。
入院第21天患兒接受骨穿檢查:骨髓增生活躍。粒系統各階段比值大致正常,以成熟階段為主。成熟階段細胞可見中毒顆粒。紅系統增生尚可。粒紅比值及形態大致正常。巨核細胞及血小板不減少。入院第24、38、71天,檢測血紅細胞生成素(EPO)分別為0.52、0.12、0.11 ng/ml[正常值(0.55~3.28)ng/ml]。24小時尿中EPO濃度測定0.08 ng/ml。入院第70天行骨髓干細胞培養結果:紅細胞集落形成單位(CFU-E)數明顯高于正常對照。追問病史,患兒家長訴3年前患兒Hb正常,約130 g/L。
3.討論
本病例特點:(1)學齡少兒,起病隱匿;(2)臨床主要表現為腎病綜合征,同時伴有紅細胞增多癥;(3)否認家族腎臟病史及家族紅細胞增多癥病史。患兒既往體健, 3年前血紅蛋白正常,約130 g/L左右。(4)查體:無面色發紅、結膜充血、缺氧、皮膚淤點淤斑、牙齦出血等表現。眼瞼、顏面輕度水腫,心肺無異常,腹軟,肝脾肋下未及,移動性濁音陽性。雙下肢可凹性水腫。(5)輔助檢查:大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥。腎功正常。腎臟病理檢查符合局灶節段性腎小球硬化表現。血常規:RBC、Hb、HCT進行性增高,最高RBC 6.44×1012/L, Hb 196 g/L, HCT 58%。末梢血涂片紅細胞形態正常,骨穿提示骨髓增生良好,未見異常。血EPO測定明顯減低。尿中EPO測定陽性。 是繼發性紅細胞增多癥嗎?
診斷分析:本患兒臨床表現為水腫、大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥,故診斷為腎病綜合征。足量潑尼松片治療8周,未見治療效應出現,伴有高血壓。結合腎臟病理檢查結果,其病理類型為局灶節段性腎小球硬化。查血常規發現紅細胞增多。患兒無頻繁腹瀉、嘔吐或燒傷等使體內水分丟失過多誘因。住院期間未使用強利尿劑等造成血液濃縮的藥物。除外相對性紅細胞增多癥可能性。腎臟疾病繼發紅細胞增多癥多見于腎臟腫瘤,也可見于腎囊腫、腎盂積水、多囊腎及腎動脈狹窄,本患兒經B超等檢查未提示上述疾病。
患兒生活在平原地區,X線胸片及心臟彩超未提示肺部疾病及先天性心臟病,未使用能使EPO產生增多的藥物。多次測定EPO均低于正常。可除外組織缺氧及紅細胞生成素增加原因,繼發性紅細胞增多癥依據不足。患兒血常規除RBC、Hb增多外,WBC、血小板亦增多,血氧飽和度98%~100%,EPO明顯減低。
真性紅細胞增多癥的診斷標準
目前,真性紅細胞增多癥的診斷可參考2001年世界衛生組織的標準,即A類,A1:紅細胞容量增加,大于正常預期值25%以上。 A2:無引起繼發性紅細胞增多癥病因, 如家族性紅細胞增多癥, 存在引起EPO升高原因(缺氧、EPO受體缺乏、腫瘤等)。 A3:脾大。 A4:骨髓細胞有克隆性遺傳學標志。A5:體外培養有內生性紅細胞集落形成。 B類,B1:血小板>400×109/L。 B2:白細胞>12×109/L。B3:骨髓活檢示全血細胞增生活躍,尤其是紅系和巨核系更明顯。B4:血清EPO水平下降。凡符合A1+A2合并有其他A類任何一項時,或A1+A2合并有B類任何兩項時可診斷。本患兒具有A1+A2+ A5+ B1+ B2+ B3+ B4,故真性紅細胞增多癥診斷明確。
入院后予患兒常規劑量激素及環磷酰胺治療,尿蛋白無明顯減少。住院過程中監測患兒血常規提示RBC、Hb、HCT明顯高于正常。末梢血涂片紅細胞形態及骨髓涂片增生良好,未見異常。多次測定EPO明顯減低,這單純用腎病綜合征,應用激素治療,造成紅細胞增多不能解釋。
真性紅細胞增多癥與腎病綜合征的關系
本患兒為腎病綜合征病人,病史短,入院后多次測定血清EPO明顯減低,但監測患兒腎功正常,不存在慢性腎功能不全引起EPO下降原因。目前對EPO分子的清除代謝尚不明確,EPO分子糖鏈對控制EPO的清除率、保持EPO的生物學活性起著至關重要的作用。脫去糖鏈的EPO在體內則很快被肝臟清除而迅速失活。本患兒有大量蛋白尿,尿蛋白定量為312.5 mg/kg·d。由于紅細胞生成素分子量較白蛋白低的緣故,應考慮紅細胞生成素有從尿中丟失之可能。故入院后測定其24小時尿中EPO為0.08 ng/ml,是血中濃度的2/3左右。而正常成人尿中EPO濃度與血中濃度比約為1/6左右(未找到相關文獻,僅對少數正常成人抽樣測定)。本患兒尿中EPO明顯增多,考慮EPO分子從尿中丟失導致EPO減少,同時祖細胞細胞膜受體對EPO的敏感度增高,造成紅系增生,Hb升高。
本患兒腎病綜合征與紅細胞增多癥同時出現,予足量激素及環磷酰胺治療,紅細胞增多癥先緩解,血紅蛋白下降至130 g/L左右。
紅細胞增多癥緩解后3周左右,24小時尿蛋白總量有所減少。考慮真性紅細胞增多癥繼發局灶節段性腎小球硬化引起腎病綜合征的可能性大。分析原因可能為,真性紅細胞增多癥導致血液黏滯度增高、血流緩慢,血小板增多,引起血管栓塞。腎小球毛細血管阻塞,腎小球濾過率降低,血栓形成可使腎組織出現缺血性改變。另外真性紅細胞增多癥常出現高血壓,腎細小動脈主要是入球小動脈受累,血管管腔變窄,腎實質缺血加重。故真性紅細胞增多癥長期不被糾正,最終可能導致腎臟損害。但真性紅細胞增多癥繼發腎臟損害多在真性紅細胞增多癥發病后數年至十余年,本患兒腎病綜合征與紅細胞增多癥發病時間相近,為不支持點。
目前本患兒腎病綜合征與真性紅細胞增多癥關系不能明確,需長期隨診觀察患兒血紅蛋白及尿蛋白情況。但腎病綜合征患者本身的凝血、抗凝、纖溶成分均有改變,并存在血小板功能紊亂,有明顯的高凝傾向,易形成血栓栓塞。如同時存在真性紅細胞增多癥,血液黏滯度增高,可使血栓栓塞幾率增高,甚至使腎臟損害加重。故這一現象應受到臨床重視,應注意避免血液濃縮的一切病因,正確使用糖皮質激素,以免造成血栓栓塞。