瘤內基因編輯提升腫瘤免疫療法效果

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過繼T細胞轉移（adoptive T-cell transfer，ACT）療法是極具前景的腫瘤免疫療法，但對實體瘤效果欠佳。

針對這一問題，中國科學院過程工程研究所（以下簡稱過程工程所）生化工程國家重點實驗室魏煒團隊與浙江大學藥學院平淵團隊展開交叉合作研究，通過非侵入手段激活實體瘤的基因編輯，并同時調控實體瘤物理和免疫微環境，顯著提升了多種ACT療法對實體瘤的療效。5月15日，相關工作在《自然-納米技術》（Nature Nanotechnology）上發表。

光/聲非侵入手段激活瘤內基因編輯增效ACT療法的作用機制（研究團隊供圖）

ACT療法通過獲取患者自身T細胞進行體外改造，使其回輸患者體內后識別并攻擊腫瘤細胞。然而，由于實體瘤細胞內的凋亡抗性保護其免于T細胞的殺傷，以及實體瘤細胞外的致密物理屏障、免疫抑制屏障等微環境限制了T細胞向實體瘤深處的浸潤及殺傷功能的發揮，ACT對大多數實體瘤療效不佳。研究人員認為，亟需通過學科交叉來發展針對實體瘤增效的新理念和新技術。

在最新發表的工作中，研究團隊提出多維度協同改善細胞內凋亡抗性和細胞外微環境的新理念。在此基礎上，他們提出利用近紅外光照射（NIR）或聚焦超聲（FUS）非侵入性策略帶來的溫熱效應，激活基因編輯敲除腫瘤細胞抗凋亡基因（HSP70和BAG3），以及打破實體瘤的物理屏障和免疫抑制屏障。通過上述協同作用，在動物腫瘤模型上顯著增強了T細胞的瘤內浸潤和對腫瘤細胞的殺傷效果。

其中，針對淺表腫瘤，研究團隊發展了光驅動型基因編輯納米器件（LEGEND），采用“納米器件瘤周注射+NIR照射”的方式，在黑色素瘤等小鼠腫瘤模型以及人源化的患者來源腫瘤異種移植模型上顯著提升了腫瘤浸潤T細胞和嵌合抗原受體T細胞兩種過繼回輸T細胞療法的治療效果。針對深部腔內腫瘤，研究團隊進一步發展了聚焦超聲驅動型基因編輯納米器件（FUGEND），采用“納米器件靜脈注射+FUS”的方式，在小鼠原位肝癌模型上同樣證明了顯著的ACT增效作用。

研究人員介紹，上述成果仍屬于臨床前研究，實際臨床療效仍有待進一步驗證。鑒于該體系構建的通用性和靈活性，未來臨床轉化時可以按照不同治療需求采用不同的基因編輯策略及非侵入操控方式。

浙江大學藥學院陳小紅博士、過程工程所王雙副研究員、浙江大學藥學院博士生陳宇軒為該論文共同第一作者，浙江大學藥學院平淵教授、過程工程所魏煒研究員為共同通訊作者。