NK細胞在防御實體瘤及其擴散方面發揮著核心作用。研究表明，外周血中的NK活性與總體癌癥風險的降低有關，腫瘤浸潤性NK細胞是多種惡性腫瘤的陽性預后標志物。盡管NK細胞對于浸潤腫瘤組織和消除實體瘤的能力較差，但NK細胞可能位于間質外圍，募集樹突狀細胞，這些細胞隨后遷移到次級淋巴器官，在那里它們加速反應性T細胞群的擴張。因此，NK細胞支持適應性免疫反應，從而在CD4+和CD8+ T細胞的效應活性中發揮著重要作用。基于人類細胞系的研究表明，細胞毒性T細胞和NK細胞的聯合應用殺死的癌細胞多于單個細胞群的總和，這表明存在著細胞毒性的協同作用。T細胞免疫檢查點受體，如PD-1受體也在成熟、活化的NK細胞中表達，其配體可能在阻斷NK細胞抗腫瘤反應中發揮一定作用。
為了逃避CD8+ T細胞的殺傷，腫瘤細胞可能缺失或下調MHC-1的表達，這是一種常見的免疫逃逸機制。然而，MHC-1的缺失會增加被NK細胞殺死的風險。除了MHC-1表達的下調或缺失，腫瘤細胞還可以增加免疫檢查點配體的表達，增加抑制性白介素(IL)的分泌，導致免疫細胞衰竭。NK細胞的細胞毒性會因抑制性受體的連接增加和免疫檢查點配體而逐漸被抑制，這些配體不僅可能由腫瘤細胞表達，也可能由非腫瘤細胞表達。NK和T細胞分泌的IFN-γ刺激腫瘤細胞中MHC-1分子的表達，雖然MHC-1增加了細胞毒性T細胞殺傷的風險，但MHC-1的表達通過連接KIR而抑制NK細胞的活性。
為了有效地逃避免疫系統，腫瘤細胞可能利用金屬蛋白酶將激活的NKG2D配體從其表面裂解，并通過內吞作用和隨后的外泌體排泄將其清除。金屬蛋白酶抑制劑可能會阻止腫瘤細胞的NKG2D配體脫落，并有可能作為當前免疫療法的輔助手段。