癌癥免疫療法，工程化細菌有效抑制腫瘤進展

　　目前，合成生物學的新興領域—設計新型的生物組分和系統正在徹底改變醫學的進展，通過對活細胞的遺傳編程，研究人員就能夠開發出智能感知并對多種環境做出反應的工程化系統，與當前基于分子的療法相比，這種新型系統能夠產生更加具體且有效的解決策略。

圖片來源：Hasty Lab/UCSD

　　在過去十年里，癌癥免疫療法（即利用患者自身的免疫防御力來抵御癌癥）給癌癥治療帶來了革命性的變化，但僅有一小部分實體瘤會對這種療法產生反應，而且系統性的治療通常會給患者帶來明顯的副作用，設計出一種能在實體瘤中誘導有效的抗腫瘤免疫反應而且不引發全身毒性的方法或許是目前研究人員所面臨的巨大挑戰。

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Medicine上的研究報告中，癌癥來自哥倫比亞大學的研究人員通過研究克服了上述問題，研究人員通過對一種非致病菌進行工程化修飾，使其能夠在實體瘤中定植，并且能夠安全地提供有效的免疫療法，這種工程化改造的非致病菌或能扮演“特洛伊木馬”來幫助抵御腫瘤。研究者指出，這種新型療法不僅能夠使淋巴瘤小鼠模型集體的腫瘤完全消退，還能夠有效控制機體遠端并未進行注射的腫瘤病變。

　　研究者Tal Danino教授說道，發現未經治療的腫瘤與原發病灶對療法同時產生反應讓我們非常意外，這是繼細菌性癌癥療法后第一個被稱為“局部效應”的證明；這意味著，我們能夠針對局部主要的腫瘤對細菌進行工程化修飾，隨后刺激宿主機體的免疫系統來尋找成像或其它手段無法檢測到的腫瘤和轉移。這項研究中，研究者將合成生物學技術和免疫學技術相結合對細菌進行工程化修飾使其能夠在腫瘤的核心區域生長并增殖；當細菌的數量達到一個臨界閾值時，非致病性的大腸桿菌就會進行編程產生自毀，隨后就能釋放療法，同時還能防止對機體其它部位造成破壞。隨后，一小部分細菌會通過裂解存活下來并且重新開始繁殖，其能夠允許在治療過的腫瘤中進行多次藥物傳遞。

　　2016年，研究者Din等人在Nature雜志上發表文章提出了利用這種方法對細菌進行重編程；而在這項研究中，研究人員選擇釋放納米抗體（nanobody）來靶向作用CD47蛋白，CD47能保護癌細胞免于被先天性免疫細胞所吞噬，比如吞噬細胞和樹突細胞等，CD47在大多數實體瘤中都存在，而且如今其已經成為了癌癥療法開發的新型潛在靶點。研究者Sreyan Chowdhury說道，盡管CD47存在于機體中，但臨床試驗表明，系統性地靶向作用CD47或會給機體產生明顯的毒性，為了解決這一問題，研究者對細菌進行工程化修飾，使其僅能夠靶向作用腫瘤中的CD47，同時避免療法給患者帶來的副作用。

　　腫瘤內細菌誘導的局部炎癥和CD47阻斷之間聯合作用會導致腫瘤細胞吞噬或攝取作用增強，隨后還會增強被治療腫瘤內T細胞的激活和增殖；研究者發現，利用工程化改造細菌的療法不僅會清除腫瘤，還會降低多個模型中腫瘤的轉移發生率。Arpaia表示，基于工程化細菌的療法會促使腫瘤特異性的T細胞進行系統性地遷移來治療遠端腫瘤，如果沒有活體細菌在腫瘤中裂解以及CD47納米抗體負載的話，研究人員或許無法觀察到治療或局部效應。

　　目前研究人員正在進行一系列概念驗證試驗及安全性和獨立性研究，即在小鼠模型中將工程化的免疫治療性細菌應用于一系列晚期實體瘤中，這些測試的積極性結果或將幫助研究者對癌癥患者開展臨床試驗；后期研究人員希望能夠進行更為深入的研究將這種工程化的細菌應用于癌癥患者的免疫治療中去。

　　原始出處：

　　Sreyan Chowdhury, Samuel Castro, Courtney Coker, et al. Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity, Nature Medicine (2019). DOI: 10.1038/s41591-019-0498-z

　　M. Omar Din, Tal Danino, Arthur Prindle, et al. Synchronized cycles of bacterial lysis for in vivo delivery, Nature volume 536, pages 81–85 (04 August 2016) doi:10.1038/nature18930