癌癥的關卡

　　線粒體代謝的調節器SIRT4，防止DNA的損傷。

　　健康細胞并不是偶然形成的。細胞的生長和分裂需要制衡，確保它們以正常的功能適應其周圍不斷變化的情況。

　　研究人員在研究一組調節生理、熱量限制和老化的蛋白質時，發現了它們中的一個成員，起著另一種重要的作用。七種sirtuin蛋白之一的SIRT4，已知其控制著來自線粒體的燃料的使用，線粒體是細胞能量的來源。SIRT4在細胞對營養可利用性中的應激性變化作出反應。

　　新的研究表明，SIRT4對不同形式應激的DNA損傷，也極為敏感。這種沒有預料到的由代謝關卡所作的反應，意味著SIRT4還作為一個防止癌癥發生的哨兵，癌癥是基因的異常引發的。

　　關于sirtuin，人們常聽說它們中的一種，紅酒中的化合物白藜蘆醇與常壽的關聯，這種化合物激活SIRT1，但一直更少關注SIRT3、SIRT4和SIRT5，所有這些都已在線粒體中發現。哈佛醫學院細胞生物學副教授瑪西婭·海吉斯（Marcia Haigis）領導的團隊，已經發現SIRT4在DNA損傷應答通路中是一個重要的作用蛋白，它協調一些事件的先后次序，結果通常會阻止腫瘤的發生。他們把該項研究的結果，發表于4月4日的《癌細胞》雜志。

　　海吉斯說：“我們開始研究SIRT4時，只專注于它的代謝作用，尋找其與糖尿病及肥胖相關的功能。”“我們發現了SIRT4對DNA損傷所產生的應答，這使我們感到驚喜，所以，導致我們研究它對DNA損傷的代謝應答，以及SIRT4是如何控制這種對基因毒性應激的代謝應答。”

　　為了要觀察SIRT4的正常功能是怎樣的，海吉斯和她的同事們把培養皿中的細胞暴露于紫外線，來誘發DNA的損傷。這種損傷，觸發了谷氨酰胺代謝的停止，限制了這種細胞可用于完成分裂和生長周期的能量數額。

　　在這個關鍵時刻，阻斷這種細胞周期是重要的。如果在DNA損傷以后，繼續讓細胞不受限制的生長，受損細胞的增殖可以導致癌癥。當SIRT4的工作正常時，這些事件的鏈條，在壞細胞和它們的異常基因復制以前，就會被打斷。SIRT4阻斷了谷氨酰胺代謝，中止了細胞周期，阻止了腫瘤的形成。

　　科學家們測定了小鼠中SIRT4的應答。他們培育了缺乏編碼SIRT4蛋白基因而其他正常的小鼠，經過15個月，這些小鼠自然地發生了肺癌。

　　海吉斯說：“當SIRT4缺失時，你就沒有了這種涉及谷氨酰胺的代謝關卡，這是重要的，因為谷氨酰胺是細胞增殖所需要的一種氨基酸。”“沒有了SIRT4，即使在面臨DNA損傷的情況下，細胞仍繼續地分裂，以致使細胞積累更多的損害。”

　　科學家們還分析了幾種人類的癌癥，包括小細胞肺癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌和白血病的數據，表明SIRT4的基因表達水平是低的。

　　盡管他們不能說如果SIRT4單獨缺失會引發癌癥，但它的缺失看來像是為腫瘤細胞創建了一種生發的環境。

　　他們得出結論：“我們的研究結果表明，SIRT4可能是一個潛在的防治腫瘤的靶標。”

　　該項研究得到了韓國國家研究基金撥款NRF-2010-357-C00087，美國國家衛生研究院撥款AG032375，韓國格倫基金會醫學研究基金，美國癌癥學會新學者獎，美國國家癌癥研究所撥款R01 CA157490，金梅爾學者獎，美國癌癥研究協會-胰腺癌行動網絡職業生涯發展獎，及美國國家糖尿病、消化道和腎臟疾病研究所的支持。