癌癥對KRAS抑制劑產生耐藥性怎么辦？

　　近來，靶向先前認為“不可成藥”靶標的KRAS以及KRAS-G12C突變體抑制劑掀起一片研發熱潮。然而，KRAS抑制劑并不是一勞永逸的“靈丹妙藥”。癌癥的耐藥性是癌癥治療的一大難題。臨床中經常可以遇到腫瘤組織在靶向療法后明顯變小，但不久又重新惡化的現象。安進最新的臨床試驗結果也表明接受KRAS-G12C抑制劑AMG 510治療的有些患者在緩解后疾病繼續出現進展。能不能在腫瘤對該類在研藥物產生抗藥性之前，就未雨綢繆地研發出多機制的組合療法一舉殲滅病灶，以解決潛在耐藥性問題呢？

　　通過shRNA篩選方法篩選了16，019個基因后，Francis Crick研究所和英國癌癥研究所（The Institute of Cancer Research，ICR）的研究人員發現，在研KRAS-G12C抑制劑ARS-1620，和在研胰島素生長因子-1受體（IGF1R）抑制劑linsitinib，與mTOR抑制劑構成的3聯組合療法，能顯著縮小肺腺癌的腫瘤大小，而且療效更加持久。這一試驗結果于近期發表在Science Translational Medicine期刊上。

　　RAS家族蛋白主要分為三大類：KRAS、HRAS、NRAS，其中的KRAS基因突變比例超過80%，它是最常見的致癌基因之一。RAS蛋白調控包括MAPK信號通路（RAS-RAF-MEK-ERK），以及PI3K/AKT/mTOR等多個下游通路，這些通路控制了包括增殖、分化、存活和血管生成在內的幾個關鍵細胞活動。KRAS突變發生在超過90%的胰腺癌，40%的直結腸癌，以及16%的肺腺癌病例中。

　　IGF1R是一種具有具有酪氨酸激酶活性的膜蛋白受體，通常在肺癌中過度表達。它在MARK和PI3K信號通路的上游，是惡性轉化的關鍵因子，同時也是EGFR抑制劑獲得性耐藥性的主要原因之一。

　　研究人員發現敲掉MTOR基因，使得細胞對KRAS和IGF1R抑制劑顯著敏感。而同時阻斷3條信號通路IGF1R，MAPK和PI3K/AKT/mTOR時，攜帶KRAS突變的癌細胞不能存活。單獨使用KRAS-G12C抑制劑ARS-1620使腫瘤細胞在幾周開始產生抗藥性，重新長大。而在研KRAS-G12C抑制劑ARS-1620，IGF1R抑制劑linsitinib，與mTOR抑制劑構成的3聯組合療法，能顯著縮小小鼠和人類腫瘤的尺寸，并且療效顯著更加持久。該組合療法具有預防或延遲KRAS-G12C抑制劑抗藥性的潛力。

　　本文作者之一Julian Downward博士認為，目前的研究提供了一種新方法來提高靶向突變KRAS蛋白的療效。KRAS突變往往帶來更大的侵襲性。“這為如何更好地在臨床中使用KRAS-G12C抑制劑提供了明確的方向，以及如何在用作單一藥物時規避癌癥可能的抗性演變。”