癌癥暴瘦“擒兇”記

你是否有過這樣的經歷：一次偶然的劇烈運動后，運動部位的肌肉又酸又痛，手臂難以抬起，甚至走起路來腿也像機器人般僵硬到“步履維艱”？很多人認為，這背后的“罪魁禍首”可能是乳酸。

劇烈運動后，肌肉產生的乳酸堆積會造成肌肉酸痛的癥狀。不過，當乳酸的身影從體育場轉到癌癥研究的舞臺上，它的角色遠比我們認為的更復雜——乳酸可能與癌癥伴發的惡病質有著驚人的聯系。

近日，中國科學家在發表于《自然—代謝》的研究中發現，人體內的循環乳酸水平升高或是產生癌癥惡病質讓患者暴瘦的“真兇”，從而讓患者對癌癥治療耐受性降低，生存期銳減。

他們是如何“擒”住這一“兇手”的？《中國科學報》采訪了論文兩位通訊作者、北京大學未來技術學院院長肖瑞平和研究員胡新立。

尋找“真兇”

一些癌癥患者會極度消瘦、形銷骨立，這與癌癥常見并發癥“惡病質”有關。

惡病質，也叫惡液質，是一種多發生于癌癥等重疾患者中的全身性代謝疾病。臨床統計數據表明，惡病質會影響約50%~80%的癌癥患者，約占癌癥相關死亡的20%。

“惡病質不僅僅會導致患者體重下降，還會導致營養不良、全身性能量耗竭、免疫系統功能減弱。”論文通訊作者胡新立說，這會讓患者術后感染風險增加，更容易出現藥物副作用，甚至嚴重影響器官的正常功能，讓患者在面對癌癥及治療的挑戰時生理上和心理上都更加脆弱，因此生活質量和生存能力都變差。

然而，一直以來，惡病質發生的機制并不清楚，其臨床治療也缺乏有效的手段。

胡新立介紹，目前全球只有一款針對惡病質的藥物阿那莫林在日本上市，它可以短期內改善病人的食欲，但由于無法實質性地改善病人肌肉力量和延長生存率，暫未通過歐盟和美國食品藥品監督管理局的批準。

惡病質究竟如何發生？帶著這個問題，研究團隊踏上了長達5年的“緝兇”之路。

“癌細胞為了快速增殖會大量攝取葡萄糖，并產生大量的乳酸，即‘瓦博格效應’。”肖瑞平向《中國科學報》解釋，他們從這個效應出發，對惡病質患者和小鼠血液中的代謝物進行了無偏篩查，經過長時間追蹤，終于讓“真兇”——乳酸浮出水面。

為了使結論更有說服力，研究團隊構建了多種患有惡病質的小鼠模型，研究發現，被植入癌細胞的小鼠會表現出明顯的體重減輕、白色脂肪組織和骨骼肌質量減少，而循環乳酸水平會隨著腫瘤的生長逐漸增加。

進一步實驗表明，持續給予小鼠乳酸，使小鼠血液中乳酸保持在惡病質時的水平，它們會出現惡病質的癥狀，即使小鼠體內沒有腫瘤。這表明乳酸本身確實可以誘發惡病質。

治療新出路

乳酸究竟如何引發惡病質？要解除這個“兇手”對癌癥患者的影響，就要了解它的“作案”途徑。

研究團隊結合此前的研究發現，乳酸的受體GPR81，即細胞上感受乳酸的蛋白分子，在其中發揮關鍵作用。

他們發現，乳酸能通過與表達在白色脂肪組織的受體GPR81結合，刺激脂肪組織的褐變和脂肪分解，從而導致肌肉萎縮和體重減輕。“我們發現，沒有乳酸受體GPR81的小鼠在長了腫瘤之后，也不會發生體重下降、脂肪減少和肌肉萎縮等現象。”肖瑞平說。

“惡病質對患者的生活質量和生存幾率有著嚴重的影響。”胡新立說，此次研究發現阻斷乳酸受體GPR81可限制腫瘤引起的機體能量耗竭，無疑為更多惡病質患者帶來了希望。

不過，胡新立表示，阻斷幫助乳酸“行兇”的GPR81受體，并不意味著要“完全消滅它”。該受體不僅在脂肪組織上表達，在神經系統和多種腺體中均有較高的表達，有多重重要的生理作用。即使是只在脂肪組織中的“直接去除”，也會引起機體代謝紊亂。為此，通過靶向治療，控制被過度激活的乳酸/GPR81信號會是更好的方式。

研究還發現乳酸受體GPR81對促進腫瘤的生長和轉移有重要作用，因此，靶向該受體的抑制劑或能“一箭雙雕”——起到抗癌和改善惡病質的雙重作用。

“由于惡病質患者通常較為虛弱，樣本獲取比較困難，特別感謝為我們的研究提供了寶貴樣本的患者們，他們的付出為我們的研究提供了重要支持，也為更多的惡病質患者帶來了希望。”胡新立說。

那么，乳酸水平變化可否用于健康人的體重調控？

胡新立表示，正常生理情況下的乳酸水平改變對機體代謝的影響也是團隊研究的重要范疇之一，不過，運動的減肥效果是否依賴乳酸/GPR81這一系統尚需進一步研究。

臨床轉化需深入研究

“這項拓展了我們對乳酸信號、脂肪組織功能和癌癥惡病質的認知。”美國康奈爾大學威爾康奈爾醫學院教授Marcus D. Goncalves在同期發表的新聞觀點文章中表示，基于這一發現將有助開發靶向GPR81的惡病質新療法、新手段。

盡管乳酸受體GPR81是一個很有臨床轉化潛力的靶點，但長期致力于轉化醫學的肖瑞平表示，將基礎研究成果轉化為臨床應用是一個復雜而具有挑戰性的過程，對于這項研究也是如此。

例如，在技術轉化方面，這項研究發現雖然發現了治療靶點，但光有“靶子”還遠遠不夠，還需要開發出可用的藥物，對藥物的安全性、有效性、生產工藝等進行研究和改進。“這個過程需要整合不同領域的專業知識、耗費大量的資源，還需要‘產-學-研-醫-政-用’所構成的良好生態系統才能夠實現。”她說。

肖瑞平表示，盡管我國基礎研究成果豐碩，無論是發表論文的數量、還是獲批專利的數量都有大幅增長，但目前資本不足、臨床研究人才短缺等狀況依然會導致這些成果的轉化過程受阻。未來，隨著轉化機制的成熟、國家政策支持力度加大，將有助推動轉化醫學發展。

下一步，胡新立表示，研究團隊將進一步探討生理性的乳酸水平變化對機體代謝的意義，以及惡病質中骨骼肌萎縮與乳酸的直接關系。他們還將開發GPR81拮抗劑，以填補目前靶向GPR81抑制劑的空白。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1038/s42255-024-01011-0