【盤點】長鏈非編碼RNA的研究進展

　　 非編碼RNA在生命調控過程中扮演著重要角色，近年來的研究成果常入選CNS年度十大科學突破。人類基因組轉錄區高達76％，但轉錄產物中只有不到2％是編碼蛋白質的mRNA，其他均為非編碼RNA，其中microRNA (miRNA)、長鏈非編碼RNA(lncRNA)、環狀RNA（circRNA）等調控性非編碼RNA。因其重要的調控功能而受到研究工作者的廣泛關注。本文簡要介紹長鏈非編碼RNA（lncRNA）的作用及相關研究進展。

　　lncRNA簡介

　　LncRNA是一類轉錄長度超過200 nt的非編碼序列，因其缺少有效開放讀框而很少編碼或不能編碼蛋白質。由于之前對LncRNA的研究尚淺，認為其不具有任何生物學功能，只是作為轉錄過程的副產物而存在。近年來隨著二代測序技術的發展，研究表明lncRNA在腫瘤發生發展、神經科學和個體發育等許多生物學領域發揮著重要作用，是人類基因組重要的調控分子。

　　LncRNA可通過與蛋白質、DNA、RNA相互作用，在表觀遺傳、轉錄水平或轉錄后水平等調控基因表達，并參與染色質核內運輸、原癌基因活化調節、免疫細胞分化和免疫系統調控等重要過程。

　　lncRNA與腫瘤

　　近日，相關的研究證明lncRNA在調節腫瘤代謝中的作用。以中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛及蘇士成為共同通訊作者，在Nature Cell Biology發表了一篇論文，揭示了巨噬細胞分泌外泌體所包裹的lncRNA，可作為細胞間信號傳導分子調控腫瘤細胞的代謝重編程，促進癌癥的有氧糖酵解。

　　lncRNA功能眾多，與腫瘤相關的功能有：維持細胞的生長與增殖 、躲避生長抑制因子、保證復制的連續進行、促進轉移和侵襲、誘導血管生成、抑制細胞凋亡。另外，研究顯示腫瘤的浸潤、轉移及血管生成的過程中都伴有lncRNA表達的改變，而腫瘤的這些行為改變均涉及腫瘤的代謝變化，即lncRNA可以通過影響糖代謝、脂肪代謝等來影響腫瘤的發生發展。

　　LncRNA與肺癌

　　經研究發現，許多lncRNA在肺癌患者中都表達異常。肺腺癌相關轉錄本1（MALAT1）是第一個在肺癌中被研究的lncRNA，在肺癌中表達有較高的特異性，被認為是非小細胞肺癌（NSCLC）尤其是肺腺癌轉移早期階段的特異性標志物。MALAT1在肺癌患者體內表達上調，能夠促進肺癌細胞增長和遷移。近年來研究人員又陸續發現了一些肺腺癌特異性lncRNA，如CCAT2、CAS6-AS1、CAS5、HOTAIR等，它們可能是肺癌預后預測分子標志物，或許能夠為肺癌的診斷和治療提供參考。

　　LncRNA與乳腺癌

　　lncRNA-ROR（基因間LncRNA的一種）是乳腺癌的分子標志物，與癌旁組織相比，其表達量高，受雌激素、孕激素影響，與腫瘤細胞的增殖、侵襲及遷移等過程相關。研究發現LincRNA-ROR可能是EMT（上皮-間充質轉化）的重要調控因子，通過調控miRNA表達，促進乳腺癌進展和轉移。乳腺腫瘤標本中LincRNA-ROR上調，且能增強乳腺癌細胞的遷移和侵襲。相反，沉默的LincRNA-ROR抑制乳腺腫瘤生長和體內肺轉移。LincRNA-ROR可能是侵襲性和轉移性乳腺癌的治療靶點。另外，有研究顯示在乳腺癌患者的尿液中H19的表達量增加，因此尿液H19或許可作為乳腺癌篩查的一個潛在的無創性生物標志物。

　　LncRNA與肝癌

　　H19是最早被鑒定的印跡基因之一，它在肝癌中起著重要的調控作用。H19上調促進肝癌細胞的增殖，下調會抑制增殖，H19 可通過逆轉上皮-間充質轉化來抑制肝癌細胞轉移。lncRNA UCA1在肝癌組織中高表達，能夠提示病情的進展，還預測肝癌移植術后患者復發的風險。除此之外，還有很多lncRNA也在肝癌組織中異常表達，如MALAT1、HOTAIR、MVIH、HEIH、HULC等，它們與肝癌的發生發展、轉歸及預后都密不可分。

　　LncRNA HOTAIR在促進HCC（肝細胞癌）細胞外泌體分泌方面的有一定的作用，參與外泌體等囊泡的釋放。有研究提出HOTAIR能夠通過介導外泌體形成相關蛋白的相互作用促進外泌體的釋放，在一定程度上豐富了我們對長鏈非編碼RNA對外泌體釋放調節的認識。

　　LncＲNA 與自身免疫性疾病

　　自身免疫性疾病是指機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織損害所引起的疾病。自身免疫性疾病種類頗多，包括系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎以及干燥綜合征等。這類疾病雖致死率不高，但嚴重影響患者的生活質量。近年來，大量研究證實lncRNA在多種自身免疫性疾病中表達發生改變，但具體作用機制有待進一步研究。

　　類風濕性關節炎(RA)是一種典型的慢性自身免疫性疾病。對正常人和ＲA患者血液單核細胞及血清外泌體進行轉錄組測序分析發現，ＲA患者的HOTAIＲ、LUST、MEG9、SNHG4、HOXA3as和H19等關鍵lncＲNA分子的表達水平發生顯著改變。

　　系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種以累及多器官、產生多種自身抗體和低水平補體蛋白為特征的自身免疫性疾病，患者固有免疫及獲得性免疫功能異常。非編碼ＲNA生長阻滯特異轉錄物5(GAS5)，是染色體上一個有關SLE易感性位點轉錄的長鏈非編碼RNA，GAS5有可能成為SLE潛在的重要預后標志物。另一種lin-cＲNA0949，在SLE患者外周血單個核細胞中顯著低表達，其表達與SLE患者累積器官損傷有關。較嚴重的SLE患者，經治療后lincＲNA0949水平明顯增加。這提示lincＲNA0949可作為監測SLE疾病發展的新型標志物，但其潛在的生物學機制需要進一步探索。

　　另外，長鏈非編碼RNA ROCKI調控炎癥基因表達中起了重要的作用。近日《The EMBO Journal》刊登了一篇，來自加州大學圣地亞哥醫學院的研究人員的研究成果，該研究對Toll樣受體（TLR）刺激的人類巨噬細胞進行了全基因組表達分析，以鑒定參與先天免疫的順式作用lncRNA和蛋白編碼基因對。該研究專注于闡明一個lncRNA的功能，命名為lnc-MARCKS或ROCKI（細胞因子和炎癥的調節因子），它是由多種TLR刺激誘導并充當炎癥反應的主要調節因子。ROCKI表達的遺傳變異與人類某些炎癥和傳染病的風險降低有關，包括炎性腸病和結核病。總之，該研究強調了順式作用lncRNA在TLR信號傳導，先天免疫和病理生理炎癥中的重要性。

　　非編碼RNA作為生命調控過程中的重要因子之一，一直是生命科學領域的研究熱點，也是國家自然科學基金等鼓勵申報的重要領域。目前關于非編碼RNA的許多機制尚不清楚，因此有一個巨大的未知的領域值得我們去探索與開拓。