盤點|2018年十大RNA生物制藥公司

　　將2018年稱之為RNA療法之年一點也不為過。今年8月，來自Alnylam公司的RNAi藥物Onpattro獲得美國FDA批準，成為RNAi現象被發現整整20年以來獲準上市的首款RNAi藥物，具有里程碑式的意義。而在本月7日，Moderna Therapeutics公司IPO募集6.043億美元，創造了有史以來最大規模的生物技術IPO。

　　近日，國外生物技術網站GEN發布了2018年十大RNA生物制藥公司榜單，上述兩家公司首次上榜。近年來，RNA藥物研發呈蓬勃發展勢頭，根據Grand View Research發布的報告，2018-2025年，全球反義RNA和RNAi治療藥物市場規模預計將以8.6%的復合年增長率（CAGR）增長，預計在2025年將達到18.1億美元。

　　GEN今年的榜單中，包括了5家上市公司和5家私營公司，其中：上市公司按照2017年收入排名，包括來自產品或服務銷售額以及合作及研發活動的收入；私營公司根據所募集的總資本進行排名。同時，GEN還對每家RNA公司的近期活動進行了回顧。2018年十大榜單詳情以下：

　　TOP5上市公司：

　　5、Arrowhead Pharmaceuticals

　　收入：3140.8萬美元（截止2017年9月30日財政年度）；1614.2萬美元（2018財政年度）

　　今年10月初，Arrowhead與強生旗下楊森制藥達成合作，開發治療乙型肝炎病毒（HBV）的RNAi候選藥物，該筆合作協議總金額超過37億美元，幾乎是2018年TOP10 RNA公司合作規模的一半，令人驚訝。該協議為楊森提供了Arrowhead公司ARO-HBV項目的全球獨家許可權，旨在開發第三代皮下注射RNAi候選藥物，為慢性HBV患者提供潛在的治療方法。11月9日，Arrowhead宣布ARO-HBV的I/II期積極結果，稱該藥有效地減少了所有可衡量的病毒產物，包括HBsAg。此外，還公布了ARO-AAT的I期積極結果，該藥是第二代RNAi療法，治療一種與α-1胰蛋白酶（AAT）缺乏相關的罕見遺傳性肝病。

　　4、Akcea Therapeutics

　　收入：5520.9萬美元（2017年）；5467萬美元（2018Q1-Q3）

　　今年前3個季度，Akcea公司收入與去年全年收入持平，這要歸功于該公司與PTC Therapeutics之間合作獲得的一筆1200萬美元許可收入，以及超過2倍的研發收入。研發收入來自于Akcea與諾華在去年發起的合作，合作中，Akcea獲得來自諾華7500萬美元的研發攤銷，此外諾華還以3300萬美元的溢價買進了Akcea母公司Ionis的股票。今年7月，Ionis和Akcea的RNA靶向療法Tegsedi（inotersen）獲得歐盟批準，用于成人患者治療由遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性（hATTR）引起的多發性神經病變。今年10月，Tegsedi也獲得了美國FDA批準。

　　3、Alnylam Pharmaceuticals

　　收入：8991.2萬美元（2017）；5387.5萬美元（2018Q1-Q3）

　　今年8月10日和8月30日，Alnylam公司RNAi藥物Onpattro（patisiran）分別獲得美國和歐盟批準，用于成人患者治療hATTR引起的多發性神經病變。此次批準具有里程碑的意義，因為Onpattro是RNAi現象被發現整整20年以來獲準上市的首款RNAi藥物。該藥通過靜脈輸注給藥，旨在靶向甲狀腺素運載蛋白（TTR）的信使RNA（mRNA）以阻斷TTR蛋白的生成，這將有助于減少沉積并促進TTR淀粉樣蛋白在外周組織中的清除，并恢復這些組織的功能。

　　目前，Onpattro已經開始產生收入，在第三季度的銷售額為50萬美元，僅占該公司今年前9個月收入的很小一部分。Alnylam公司今年的收入幾乎全部來自于合作。12月6日，Alnylam宣布2019年的研發計劃，其中包括繼續推進Onpattro的全球推廣，及啟動ATTR淀粉樣變性候選藥物vutrisiran的一項III期臨床試驗。

　　2、Moderna

　　收入：2.05825億美元（2017年）；1.13921億美元（2018年Q1-Q3）

　　12月7日，Moderna公司在納斯達克全球精選市場（NASDAQ Global Select Market）上市，創造了有史以來最大的生物技術IPO。盡管當天Moderna股價從IPO價格下跌4.4美元收于18.6美元，但該公司仍通過出售2630萬股本籌集了6.043億美元，該公司表示這些資金將用于資助其mRNA技術平臺開發，并進一步開發其管線中的21個候選藥物、以及藥物發現和制造能力。Moderna公司的mRNA療法因編碼區不同而不同，能夠使人體自我產生藥物。該公司將mRNA稱為“生命軟件”，細胞利用mRNA將DNA轉化成身體運行所需要的蛋白質。Moderna認為，他們可以利用mRNA促使身體生產自己的治療性蛋白質，本質上說就是在病人體內植入了一個制藥廠，而且可以在單個mRNA藥物中結合編碼不同蛋白的不同mRNA序列。

　　1、Ionis Pharmaceuticals

　　收入：5.07666億美元（2017年）；4.07559億美元（2018Q1-Q3）

　　Ionis超過一半的收入（55%）來自于研發，其余來自商業活動——包括來自脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療藥物Spinraza（nusinersen）將近3倍的特許權使用費（至1.68億美元），該藥與百健（Biogen）合作開發。12月6日，百健根據一項I期研究的積極數據行使了開發BIIB067治療一種ALS亞型的選擇權，Ionis由此獲得了3500萬美元的預付款，并有機會獲得里程碑加上特許權使用費共計5500萬美元。今年8月，Ionis及其子公司Akcea收到了FDA關于其家族性乳糜微粒血癥綜合征候選藥物Waylivra（volanesorsen）的完整回應函，這讓其遭遇了挫折。Waylivra仍然有望在歐洲獲得批準，Akcea公司報告稱正在繼續與FDA關于該藥的監管途徑進行談判。

　　TOP5私營公司：

　　5、Gotham Therapeutics

　　募資總額：5400萬美元

　　Gotham是最新入選該份榜單的RNA公司，其在10月10日宣布獲得5400萬美元A輪投資，本輪投資由創始投資者Versant Ventures，Forbion和S.R. One共同領投，并吸引了2大知名投資者——新基和Alexandria Venture Investments的參與投資。Gotham的技術平臺是表觀轉錄組學（epitranomics），即調控RNA的化學修飾，該公司主要關注一種名為m6A(6-甲基腺苷)的常見mRNA修飾，這種修飾在RNA代謝中起到關鍵作用，并與多種疾病相關。Gotham的成立基于其聯合創始人Samie Jaffrey博士的開創性發現，他是RNA代謝領域表觀轉錄組學的先鋒，其工作揭示了轉錄后mRNA修飾在健康和疾病中的作用。憑借種子輪資金，Gotham已構建了一個平臺，評估RNA修飾蛋白對疾病生物學的影響，并針對優先靶點開發小分子。本輪所募集的資金將使Gotham能夠建立臨床概念性驗證，并廣泛投資一系列臨床前候選藥物，這些藥物有潛力成為難治性疾病的候選療法。

　　4、Quark Pharmaceuticals

　　募集資金總額：6140萬美元

　　Quark公司自2010年完成現有投資者（即日本SBI控股集團）1000萬美元的私人融資以來，一直沒有宣布新一輪的融資。該公司一直忙于開發新的siRNA療法。今年美國腎臟學會（ASN）2018腎臟周會議上，Quark公布了II期臨床研究（NCT02610283）的一年期死亡隨訪數據，該研究評估了p53基因靶向siRNA藥物teprasiran（前稱QPI-1002）治療心臟手術后急性腎損傷高危患者的療效和安全性。Quark公司管線中還有一種靶向Caspase 2基因的siRNA候選藥物QPI-1007，目前正開發用于肺動脈性缺血性視神經病變（NAION）的治療。據Crunchbase統計，Quark公司已募集的總資本為6140萬美元，但Quark公司在榜單發布最后期限尚未對GEN尋求核實這一數字的詢問作出回應。

　　3、Gradalis

　　募集資金總額：8900萬美元

　　今年，Gradalis已走上擴張之路，完成了5500萬美元的C輪融資，并升級了位于美國德克薩斯州卡羅爾頓的cGMP生產設施，以支持其免疫治療平臺Vigil聯合化療藥物伊立替康和替莫唑胺治療尤因氏肉瘤（Ewing’s sarcoma）的一項III期注冊試驗（NCT03495921）。尤因氏肉瘤是Vigil平臺正在開發的幾種晚期癌癥適應癥之一，該平臺也正在幾項聯合研究中與免疫檢查點抑制劑聯用治療晚期婦科及其他女性腫瘤。2013年，Gradalis在B輪融資獲得1000萬美元，6年前在A輪融資獲得1000萬美元。

　　2、CureVac

　　募集資金總額：約4.5億歐元（約合5.11億美元）

　　CureVac是在藥用mRNA的生產與優化上有17年的豐富經驗，其獨有技術背后的原理并不復雜：研究人員將mRNA作為信息的載體，指導人體產生蛋白，用于對抗一系列不同的疾病。利用這一技術，CureVac正在開發多種抗癌療法。今年11月的癌癥免疫治療協會（SITC）年會上，CureVac公布了非常有希望的數據：1例接受其實體瘤候選藥物CV8102治療的患者觀察到了注射和非注射病變的完全消退，另有4例患者在I期臨床研究中實現了病情穩定（NCT03291002）。CV8102是一種TLF-/RIG-I激動劑，該藥是CureVac公司4個臨床階段候選藥物之一。目前，CureVac已與比爾和梅林達蓋茨基金會、勃林格殷格翰、CRISPR Therapeutics、Arcturus Therapeutics、Acuitas、禮來達成了合作。去年10月，CureVac與禮來達成了總額高達17.95億美元的合作，開發多至5種癌癥疫苗。今年5月，CureVac宣布將擴大其在波士頓的金融和科學業務，同時保留其在德國圖賓根的全球總部和制造設施。

　　1、BioNTech

　　募集資金總額：超過10億美元

　　2017年12月，BioNTech公司獲得2.7億美元A輪融資，該輪融資由Redmile集團領投，所得資金用于推進其臨床免疫治療管線的開發，排在首位的是基于mRNA的癌癥個體化疫苗（IVAC）Mutanome和FixVAC癌癥疫苗。2008年12月，BioNTech在種子輪獲得了1.8億美元融資。今年8月，BioNTech與輝瑞達成了戰略合作，開發基于mRNA的流感疫苗，此次合作從輝瑞獲得了1.2億美元的預付款、股權和近期研究經費，同時還可能為BioNTech帶來總額3.05億美元的里程碑付款。除了輝瑞之外，BioNTech還與其他幾個生物制藥巨頭和生物技術公司達成了戰略合作，包括羅氏旗下基因泰克、禮來、賽諾菲、Genmab、拜耳動物保健等。