睡眠質量誰做主？

中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心供圖

 徐敏（中科院科技攝影聯盟 曹發華攝）

人的一生有1/3時間在睡眠中度過。睡眠紊亂嚴重影響身心健康，會導致大腦認知能力受損、運動協調性下降、免疫力降低、誘發精神類和心血管疾病等。睡眠到底是如何被調節的？我國科學家近期的一項研究給出了答案。

中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心、上海腦科學與類腦研究中心徐敏研究團隊與北京大學生命科學學院、北大—清華生命科學聯合中心李毓龍研究團隊合作，利用新型遺傳編碼的腺苷探針，發現基底前腦區的谷氨酸能神經元對于睡眠壓力的積累起著重要的調控作用，進一步揭示了睡眠穩態調控的神經環路機制，為探索睡眠障礙的治療方法提供了重要參考。相關研究9月4日在線發表于《科學》。

犯困：睡眠壓力積累下“睡眠穩態”調節的結果

睡眠的調節分為兩個方面，晝夜節律和睡眠穩態。晝夜節律通過內在的生物鐘控制一天中睡眠覺醒的時間；睡眠穩態主要由睡眠壓力進行調控，控制機體獲得一定的睡眠量。

睡眠行為最核心的特征就是睡眠穩態調控。徐敏說，“我們之所以會覺得很困，是因為隨著清醒時間的延長，睡眠壓力逐漸增加；在睡眠過程中，這種壓力則被逐漸清除。睡眠穩態調節系統會在睡眠受到干擾時發揮作用，比如，熬夜之后睡得更‘香’，并且時間更長。”

以往研究顯示，“腺苷”參與到睡眠穩態調節過程中，其在清醒狀態下的積累導致了“困意”的產生。

“喝咖啡能提神，是因為其主要成分咖啡因可以通過阻斷腺苷與其受體的結合而達到促進清醒的效果。” 徐敏說。

“基底前腦被認為是腺苷參與睡眠穩態調控的重要腦區，以往研究表明，該區域的局部神經環路參與到對睡眠覺醒的調控中。神經元活動如何調控腺苷釋放？這是我們這項研究重點聚焦的問題。” 徐敏說。

利器：新型的遺傳編碼的腺苷探針

工欲善其事，必先利其器。為了實現在睡眠覺醒周期中對基底前腦區胞外腺苷濃度高時空分辨率的檢測，李毓龍團隊用了三年多時間開發了一種新型的遺傳編碼的腺苷探針。

李毓龍介紹：“新型遺傳編碼的腺苷探針的基本原理是將一個對蛋白構象敏感的熒光蛋白插入到腺苷受體中，腺苷與受體結合后將引起受體蛋白構象的變化，從而引發熒光蛋白熒光強度的變化。探針是基于內源的腺苷受體改造的，對腺苷具有與內源受體類似的親和力和特異性。”

李毓龍說：“新探針除了可以廣泛用于包括睡眠在內的各個生理及病理狀態下腺苷的檢測中，還能夠應用于其他與腺苷功能相關的生理狀態（如運動、學習記憶等）或者病理狀態（如腦卒中、帕金森病等）的基礎研究中。”

有了“利器”腺苷探針，研究人員發現基底前腦區的腺苷濃度在清醒狀態時較高，在非快速眼動睡眠時較低，這與之前采用微透析法測量腺苷濃度變化的研究結果相一致。

然而，小鼠的快速眼動睡眠時長較短，傳統的微透析方法無法對快速眼動睡眠時期的腺苷濃度進行精確測量。“我們的新型探針具有毫秒至秒級的動力學特性，因此能夠實現對腺苷水平變化的實時監測。”李毓龍表示，“探針大幅度提高了腺苷檢測的時間分辨率 ，從10分鐘縮短到0.1秒。這也是探針技術與微透析技術相比的最大優勢。”

得益于新探針的高時間分辨率，研究首次發現，腺苷在快速眼動睡眠時期也有很高的濃度，并且高于清醒和非快速眼動睡眠狀態。

發現：谷氨酸能神經元活動是控制腺苷釋放的關鍵調控因素

“睡眠調控的研究主要可以分成兩個‘學派’：一個是從神經環路角度入手研究不同腦區對睡眠覺醒的調控；另一個是從基因分子等入手研究睡眠穩態的調控。在過去幾十年，這兩個方向都取得了很大的進步。但是，這兩個方向的研究又基本上是相互獨立的。” 徐敏說，“我們的工作創新性在于通過研究神經活動對腺苷釋放的調控，把這兩個方向有機結合了起來。”

研究人員發現，谷氨酸能神經元的激活是腺苷濃度增加的主要原因。在基底前腦區的谷氨酸能神經元被特異性損毀后，實驗小鼠胞外腺苷濃度的增加情況顯著低于對照組小鼠。研究表明，基底前腦區的谷氨酸能神經元對睡眠壓力的積累起到了重要調控作用。

研究人員認為，這項研究揭示了基底前腦區域的谷氨酸能神經元在介導清醒狀態下睡眠壓力的積累中所扮演的重要角色，為進一步研究睡眠穩態調節機制奠定了堅實的基礎。

“基底前腦區的谷氨酸能神經元是調控睡眠壓力的一個關鍵節點，有可能成為治療睡眠障礙的一個潛在靶點。我們希望通過理解大腦調控睡眠的神經機理，最終為臨床上睡眠相關疾病的治療提供理論基礎。” 徐敏說，“睡眠調控的神經機制非常復雜，未來，我們計劃在目前研究的基礎上，進一步確定上述調控機制的普適性。這將有助于最終揭開‘我們為什么需要睡眠’這一睡眠領域終極問題的答案。”