研究人員解析出趨化因子受體CCR7的三維結構

　　在一項新的研究中，來自瑞士保羅謝勒研究所和制藥巨頭羅氏公司的研究人員在開發阻止某些癌癥轉移的藥用試劑方面邁出了重要的一步。通過使用瑞士光源（Swiss Light Source），他們解析出一種在癌細胞遷移中起關鍵作用的受體的結構。這使得鑒定出可以通過身體的淋巴系統阻止某些癌細胞擴散的藥用試劑成為可能。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為“Structural Basis for Allosteric Ligand Recognition in the Human CC Chemokine Receptor 7”。

　　當癌細胞在體內擴散時，稱為轉移瘤的繼發性腫瘤就可形成。這些繼發性腫瘤導致大約90％的癌癥患者死亡。傳播癌細胞的一個重要途徑是通過淋巴系統，淋巴系統像血管系統一樣貫穿整個身體并將淋巴結彼此相互連接在一起。當白細胞通過淋巴系統遷移以便協調對抗病原體的防御時，作為一種特定的膜蛋白，趨化因子受體7（CCR7）起著重要作用。它位于細胞膜中，它可以接收外部信號并將這些信號傳遞到細胞內部。在與羅氏公司的合作中，保羅謝勒研究所的研究人員首次能夠解析出CCR7的結構，這就為開發可以阻止某些常見的癌癥轉移的藥物奠定基礎。

　　在所有脊椎動物的細胞中，20種不同的趨化因子受體可與40多種稱為趨化因子的信號蛋白相互作用。這些信號蛋白中的每一種僅適合于特定的受體。反過來，如果一種信號蛋白與受體結合，它會觸發細胞內的過程，從而導致針對這種信號蛋白攜帶的信號的特定細胞反應。

　　CCR7是控制體內細胞遷移的受體之一。一旦細胞外的合適信號蛋白與它結合，細胞中的連鎖反應就會使得細胞向這種信號蛋白的最高濃度方向移動。細胞遵循這種趨化因子的軌跡移動，就像追蹤某種氣味的獵犬。比如，作為身體免疫系統的重要細胞，白細胞源源不斷地流向淋巴結。

　　癌細胞也可以利用CCR7并且為了自身的目的濫用這種細胞受體。合適的信號蛋白將它們引導出腫瘤并進入淋巴系統。此外，它們在體內擴散并最終在其他組織中形成轉移瘤。這些轉移性腫瘤極大地增加了患者的死亡風險。

　　為了提高癌癥患者的存活率，抑制這種癌細胞轉移過程具有重要的醫學意義。這就是為什么保羅謝勒研究所研究人員在該研究所的瑞士光源（SLS）上使用X射線晶體衍射技術來解析CCR7受體的結構。

　　這種結構成為了與羅氏公司合作尋找相應活性試劑的基礎。論文共同第一作者Steffen Brünle解釋道，“合適的活性試劑分子可以阻止信號蛋白與這種受體結合并在細胞內引起反應。”解析這種受體的結構是一個真正的挑戰。論文共同通訊作者、保羅謝勒研究所時間分辨晶體學研究小組聯合負責人J?rg Standfuss說，“針對這一點的困難之處在于：首先，以我們能夠利用X射線晶體學衍射技術研究它們的方式，培養出相應的晶體。”為了加快研究進程，羅氏公司開發了自己的新型蛋白修飾技術模塊，即所謂的結晶伴侶蛋白（crystallization chaperone）。

　　利用關于這種受體精確結構的信息，他們能夠鑒定出5種阻斷這種受體的潛在藥用分子，比如Navarixin，可阻止信號蛋白攜帶的信號傳遞到細胞中。Navarixin是一種多靶標拮抗劑。這5種化合物可作為潛在癌癥治療藥物的候選藥物。Brünle說，“我們的實驗表明，細胞內的這種人工分子與這種受體結合。這阻止了導致細胞遷移的連鎖反應的啟動。”