研究利用體內產生的內源性大麻素對抗腸道感染

　　在一項新的研究中，來自美國得克薩斯大學西南醫學中心的研究人員發現作為體內產生的與大麻中的化學物有共同特點的信號分子，內源性大麻素（endocannabinoid）可以關閉一些致病性腸道細菌定植、增殖和致病所需的基因。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為“Endocannabinoids Inhibit the Induction of Virulence in Enteric Pathogens”。

　　圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.022。

　　這些研究結果可能有助于解釋為什么大麻植物可以減輕各種腸道疾病的癥狀，并最終可能讓人們開發出對抗胃腸道感染的新方法。

　　內源性大麻素于1992年被發現，是一種基于脂質的神經遞質，在體內發揮著多種作用，包括調節免疫力、食欲和情緒。大麻及其衍生物長期以來一直被用于緩解慢性胃腸道疾病，包括腸易激綜合征和炎癥性腸病。已有研究表明體內內源性大麻素系統的失調會導致腸道炎癥，并影響腸道微生物群的構成，即棲息在消化道內的不同細菌種類的數量。

　　然而，論文通信作者、得克薩斯大學西南醫學中心微生物學與生物化學教授Vanessa Sperandio博士說，內源性大麻素是否會影響對致病性胃腸道感染的敏感性一直是未知數。

　　為了幫助回答這個問題，Sperandio和她的同事們研究了經過基因修飾后在包括腸道在內的各種器官中過量產生強效的哺乳動物內源性大麻素2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoyl glycerol, 2-AG）的小鼠。當用一種攻擊結腸并引起明顯炎癥和腹瀉的稱為檸檬酸桿菌（Citrobacter rodentium）的細菌病原體感染這些經過基因修飾小鼠（下稱突變小鼠）和它們的未經過基因修飾的同窩出生小鼠（下稱野生小鼠）時，與野生小鼠表現出的更極端的胃腸不適相比，突變小鼠只出現了輕微癥狀。對突變小鼠結腸的檢查顯示，炎癥和感染的跡象要低得多。相比于野生小鼠，這些突變小鼠的糞便中檸檬酸桿菌的含量也顯著降低，而且它們更早地清除了這種細菌感染。用一種能提高腸道中2-AG水平的藥物治療野生小鼠，也產生了類似的積極效果。

　　Sperandio團隊發現，提高2-AG的水平還可以減弱小鼠中的鼠傷寒沙門氏菌感染，并阻礙腸出血性大腸桿菌--一種感染人類的特別危險的胃腸道細菌--表達成功感染所需的毒力特征。相反，當這些研究人員用四氫利普司他汀（tetrahydrolipstatin）處理培養皿中的哺乳動物細胞時，它們變得更容易受到細菌病原體的影響。四氫利普司他汀是一種經美國食品藥物管理局（FDA）批準的化合物，以商品名Alli的名義在市場上銷售。

　　進一步的實驗表明，2-AG通過阻斷一種稱為QseC的細菌受體，對檸檬酸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌產生這些作用。當這種受體感知到宿主信號分子腎上腺素和去甲腎上腺素時，它就會觸發建立感染所必需的分子級聯反應。Sperandio解釋說，用2-AG堵住這種受體可以防止這個毒力程序的激活，從而有助于阻止感染。

　　Sperandio指出，這些發現可能有助于解釋使用大麻對炎癥性腸病的一些影響。雖然已有研究表明，大麻可以降低炎癥，但是最近的研究表明，這些疾病也往往與可能受到植物大麻素積極影響的細菌有關。

　　此外，大麻化合物或合成衍生物最終可能幫助患者在不使用抗生素的情況下阻止腸道細菌感染。Sperandio說，這對腸出血性大腸桿菌引起的感染可能特別有用，當用抗生素治療時，大腸桿菌產生一種致命的毒素，從而使得抗生素不僅適得其反，而且極其危險。她補充說，鑒于許多在身體其他地方定植的毒力很強的細菌也具有QseC受體，這種策略可以更廣泛地用于對抗各種感染。

　　她說，“通過利用體內和植物中產生的天然化合物的力量，我們最終可能以一種全新的方式治療感染。”