研究十幾萬只蚊子，清華教授發現“來咬我”秘密

從讀博后算起，程功已與蚊子和蚊媒病毒打了近15年的交道。

這些讓人人都想“拍之而后快”的蚊子，嗡~嗡~嗡不說，一邊吸血還一邊把瘧疾、革登熱、腦炎等疾病“發揚光大”，短短半年內，它們就可以讓一個城市疫情橫行。

“為何它們能傳播得如此之快？”一直以來，這個問題縈繞在清華大學醫學院教授程功的心頭。最近，他找到了答案：人體氣味是調控蚊蟲行為的關鍵因素。

對于蚊子來說，感染者散發出的獨特氣味像是貼著“來咬我”的標簽，這幫助它在茫茫人海中鎖定目標，一旦完成吸血、消化，它就迅速成了新的感染源。方圓幾十米、上百米的范圍內，甚至無人能幸免。

一只尚能如此，成百上千只呢？因此，全球經由蚊子傳播的病毒每年可導致十億人感染。

幸運的是，程功等人還發現了對付它的“解藥”： 通過調控皮膚微生物，重塑感染者的氣味，以此影響蚊蟲的嗅覺感知。6月30日，這項研究登上了Cell雜志。

植物被病毒感染后更“香甜”

人們對蚊媒病毒的研究已有上百年了，但至今通過藥物和疫苗來防控仍不理想。拿登革熱來說，其疫苗存在ADE（抗體依賴增強）效應，也就是說，打了疫苗，不僅未能預防病毒感染，反而導致感染癥狀更嚴重。

“既然如此，我們就想把重點放在阻斷傳播途徑上，這樣不需要針對每種病毒研發疫苗，而可以控制所有蚊媒病毒的傳播，近乎一勞永逸地解決感染問題。”程功說。

很長一段時間，這個想法只停留在猜想階段，沒什么實質進展。

直到2019年，為了準備《病毒學年鑒》的年度特邀綜述，程功需要查閱大量的文獻資料。

他深入了解到，植物雖不能動，但仍會患上各種傳染病。80%的植物病毒都靠昆蟲傳播，這與人和動物的感染過程是一致的。一旦植物被病毒感染，其氣味會發生改變，散發出比正常植物更“香甜”的味道，吸引更多的昆蟲來取食。

當時，清華大學醫學院博士后張虹新加入實驗室不久，此前她做了許多甲蟲吃葉子的研究，發現甲蟲是通過氣味尋找美食的高手。

蚊子和叮咬對象間或許也存在這種互相作用？

“看起來可能是不相關的事，冥冥之中又有著某種巧合。當發現其他領域的研究能夠提供一些支持證據，讓自己受到啟迪的時候，會感到很興奮、很期待，就想趕緊驗證它。”程功對《中國科學報》說，“或許這就是古人說的‘他山之石，可以攻玉’。”

研究人員利用雙臂嗅覺測定裝置進行實驗。從右到左：通訊作者程功，共同第一作者朱毅斌博士、張虹博士。圖源自程功

求人血不得，上“鼠味誘惑”

傳播了一系列的病毒，這些討厭的蚊子就只愛找人味、喝人血嗎？

還真不是。

目前已知的蚊子有3600多種，只有埃及伊蚊、白紋伊蚊（俗稱“花斑蚊”）等酷愛人血，其他還有偏愛家禽血的，偏愛牛血的，偏愛麻雀血的等等，總之是“蘿卜白菜、各有所愛”。

這樣一來，埃及伊蚊、白紋伊蚊自然成了科研人員最理想的實驗對象。在程功的實驗室里，有位專門養蚊子的工作人員，每天都能給實驗室貢獻幾千只正值盛年的埃及伊蚊。

這么多只蚊子，伙食問題怎么解決，難道要工作人員獻血嗎？

不合適，不能讓他們既流汗，又流血。正所謂“饑不擇食”，餓蚊子幾天，小鼠血也就成了美餐。

也正因此，程功等人建立的三籠嗅覺測定裝置、雙臂嗅覺測定裝置，才能以小鼠做誘餌。

在三籠嗅覺測定裝置中，左邊的箱子中充滿了健康小鼠的“鼠味”，右邊的箱子中充滿了登革病毒或寨卡病毒感染小鼠的氣味，研究人員把60只一組的蚊子放入中間的箱子中，不出20分鐘，它們紛紛飛進了右邊的箱子。在雙臂嗅覺測定裝置中，這些蚊子也有同樣的表現。

三籠嗅覺測定裝置 圖源自程功

僅靠實驗室的蚊子還不足以說明問題，更要找些野生的蚊子來輔助驗證。這樣一來，就只能靠“人味”來誘捕了。

在野外高溫高濕的叢林里，只見一位裹得嚴嚴實實、只露出胳膊上一小塊皮膚的工作人員，一動不動地坐等喂蚊子。

“喂”蚊子 圖源自朱毅斌

蚊子一旦駐足，“咻～”地一聲，旁邊的人就用吸蚊槍快速將它收入囊中。這種方法，唯快不破。稍微愣神遲疑一下，蚊子的口器就刺了下去。

不過，待技藝純熟后，一天下來，捕個幾十只、甚至上百只不成問題。

研究表明，“被登革病毒和寨卡病毒感染的小鼠，對埃及伊蚊、白紋伊蚊的吸引力明顯更大。對感染小鼠的體溫、二氧化碳釋放及揮發性氣味進行分析表明，氣味改變是導致感染宿主吸引蚊蟲的決定性因素。”程功說。

進一步的研究顯示，小鼠在蚊媒病毒感染后，可大量釋放一種揮發性小分子——苯乙酮，它可有效激活蚊蟲的嗅覺神經系統，幫助蚊蟲快速發現目標。

如何去掉“來咬我”的標簽？

動物實驗做完了，在人身上也是這樣嗎？

此時，程功迎來了研究中最大的困難：2020年，新冠肺炎疫情暴發，邊境封鎖。而作為典型的輸入性傳染病，國內的感染者基本都來自熱帶地區入境人員。到哪里去找患者呢？這讓程功頭疼不已。

他聯系上云南邊境縣市的醫生，打算“守株待兔”，這一守就是小半年，直到5月份，德宏州才有了少量感染者，他們迅速趕了過去。

直接利用患者去引蚊子不現實，要靠什么收集“人味”呢？

他們研發了一個便捷有效的方法：用一個個圓柱形的磁珠，覆上能夠吸附氣味的材料（聚二甲基硅氧烷），分別在患者腋下、脖頸、手臂這三個最易出汗的部位滾動10分鐘，再將其浸泡于正己烷溶液中，將“人味”轉移到液體中。

同時，他們也選取了在當地生活的、同樣年齡、性別的健康人作為對照組。試驗結果令人滿意：登革熱患者對蚊子的吸引力更大。

隨后的機理研究表明，登革病毒和寨卡病毒感染可通過抑制宿主皮膚中RELM-alpha/RETN的表達，使得原本被抑制的皮膚芽孢桿菌過量增值，導致被感染宿主釋放“來咬我”標簽——苯乙酮。

據此，研究人員發現，給感染小鼠投喂一種治療皮膚病的藥物——異維甲酸，可有效幫助它們消除這一標簽。“這提示著，口服藥物后，蚊蟲無法通過宿主釋放的苯乙酮來定位和發現感染宿主，從而阻斷病毒的傳播循環。”程功告訴《中國科學報》。

變“堵”為“疏”

遺憾的是，研究人員收集的患者皮膚微生物沒能在實驗室培養下來。因此，感染者皮膚微生物的變化等數據沒有在研究論文中呈現出來。

由于國內新冠疫情的反復，近幾年來，出入境人數持續較低，登革熱患者極少。而在馬來西亞、新加坡、越南、緬甸等國，相繼暴發登革疫情，病患眾多。

“目前，我們在馬來西亞已經完成了感染者和非感染者皮膚微生物變化的研究。下個月，即將進行異維甲酸的臨床試驗，順利的話，未來有可能推廣應用。”程功介紹，異維甲酸早已是批準藥物，本項研究相當于為其增加一個適應癥。

細算下來，從靈感浮現、動物試驗、人體試驗，到未來的臨床試驗等，程功需要付出至少6、7年的努力，這還不算前期提出問題、思考方向的醞釀階段。

究其堅持的原因，是他希望改變蚊媒病毒的研究和防治思路，他希望變“堵”為“疏”。

“多年來，當一個地區出現蚊媒病毒感染，我們大多限于公共衛生學的描述，比如統計感染率、人數等等。而解決辦法是‘滅了它’，人們研究出了各式各樣的殺蟲劑，可殺蟲劑的大規模使用并沒有減少蚊媒病毒，它反而愈演愈烈，近40年來登革熱發病率上漲了30倍。”他說。

“所以我們需要真正去理解，蚊媒病毒在自然界中傳播循環的基本原理是什么？它為什么會傳播？為什么能快速傳播？這是最基礎、最樸素的科學問題，其中卻包含著人、蚊、病毒間復雜的互相作用，有著許多待解答的奧秘。”

正是這些復雜的作用與奧秘，讓程功十分著迷，也讓他有了不追逐熱點、堅持自我的定力。

自美國耶魯大學回國11年來，他稱自己并不“高產”，但對于每項研究都傾注了極大的心血。他希望，每篇研究都能對領域起到推動作用，每項工作都能解答一個真正的科學問題。

“話說回來，蚊子也是‘受害者’，它傳播病毒之前，首先自己得被感染。而且想順利找到血管也沒那么容易，平均需要刺探十幾次，才能一吸見血，‘飽餐’一頓。”程功表示。

民以食為天，蚊子也如此。它可以安穩地活著但不再“熱衷”于向人類傳播病毒，或許，這就是未來最好的圖景。

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