研究發現化療增強肝癌免疫治療的新機制

中山大學腫瘤防治中心教授陳敏山/副研究員王鑫團隊與澳門大學教授侯嘉杰團隊合作，研究闡明了肝細胞YTH結構域家族蛋白2（YTHDF2）在肝臟中促進化療誘導的抗腫瘤免疫反應的新作用。相關成果近日在線發表于《分子癌癥》（Molecular Cancer）。

最近的研究表明，肝細胞是肝腫瘤微環境的重要組成部分，與肝癌的發生和進展有關。肝細胞在肝臟惡性腫瘤中的功能作用和臨床重要性尚未被研究過。肝細胞和免疫細胞一起形成腫瘤微環境。腫瘤發生被認為與淋巴細胞的募集有關。然而，肝細胞、淋巴細胞和癌細胞之間的相互作用尚不清楚。因此，迫切需要闡明肝癌進展的分子機制，以制定新的治療策略。

N6-甲基腺苷（m⁶A）甲基化是一種常見的表觀遺傳核糖核酸修飾，可以調節多種分子和細胞過程，調節腫瘤浸潤淋巴細胞的浸潤和激活。此外，化療藥物可以調節腫瘤細胞中的核糖核酸m⁶A修飾，通過多種機制抑制腫瘤進展和免疫逃逸，包括誘導免疫原性改變。

以奧沙利鉑為基礎的化療已被用作肝癌和結直腸癌治療的標準治療方式。多項研究表明，基于奧沙利鉑的化療聯合免疫治療可增加晚期肝細胞癌和結直腸癌患者的生存時間。化療通過誘導免疫原性細胞死亡和破壞腫瘤細胞的免疫逃避而引起抗腫瘤免疫反應。奧沙利鉑與免疫療法聯合治療后肝臟免疫微環境的調節和腫瘤反應增強的機制尚未闡明。

該研究證實，奧沙利鉑上調肝細胞中m⁶A修飾和YTHDF2的表達。對攜帶腫瘤的肝臟特異性YTHDF2敲除小鼠的研究表明，肝細胞YTHDF2通過CD8⁺T細胞的募集和激活抑制肝臟腫瘤的生長。肝臟YTHDF2對于維持肝臟的抗腫瘤反應至關重要。此外，YTHDF2介導了免疫治療的反應。在機制上，奧沙利鉑通過激活cGAS-STING信號通路上調YTHDF2的表達。

該研究證實肝細胞中的YTHDF2-CX3CL1軸增強了免疫治療的抗腫瘤效果，為化療增強肝癌免疫治療機制提供了有價值的見解。

相關論文信息：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02097-6