研究揭示牦牛適應青藏高原極端環境新機制

　　牦牛是青藏高原的象征，是高海拔地區不可替代的畜種資源，具有重要的生態、經濟和文化價值。我國是世界上擁有牦牛種類和數量最多的國家，全世界約95%的家牦牛（Bos grunniens）和青藏高原特有的野牦牛（Bos mutus）分布在西藏、青海、新疆等省區的高寒牧區及無人區。經長期自然選擇，牦牛被毛、消化、呼吸、心血管等系統發生了適應性進化，以應對高寒、缺氧、強紫外、營養缺乏等極端環境。目前，由于參考基因組不完整等因素制約，對于牦牛適應性相關分子遺傳機制的研究有限。例如，已有的大量研究多集中在牦牛基因組單核苷酸多態性（SNP）分析上，較少涉及對大片段結構變異（SV）分布情況的描述和潛在功能的解析。

　　中國科學院西北高原生物研究所聯合中科院昆明動物研究所、中國科學院大學等，利用運用二代（Illumina）、三代測序技術（Nanopore），結合Hi-C互作圖譜技術輔助基因組組裝，分別構建了野牦牛和家牦牛高質量染色體水平參考基因組（命名為NWIPB_WYak和NWIPB_DYak），以此為基礎，結合普通牛數據系統分析了SV在牦牛基因組的分布特征。首先，研究發現牦牛基因組存在大量缺失、插入、倒置、重復等序列，且大部分SV位于基因間區，其中6733個含有SV序列的基因受到正選擇。與心、肝、腎臟等組織相比，肺臟中攜帶SV的差異表達基因（DEG）最多，其中127個基因的SV在啟動子和外顯子區，這些變異影響ARNT、GATA1、MAGF、KLF5及HOXB5等關鍵轉錄因子的靶向結合。其次，研究構建了牦牛和黃牛肺臟組織單細胞圖譜，發現牦牛肺臟中內皮細胞存在分化，產生了一類特異的內皮細胞亞型。通過對受選擇SV、差異表達基因等數據的整合分析，研究發現牦牛及黃牛肺臟中內皮細胞群表達含SVs的差異基因最多，表明肺臟內皮細胞的發育和對低氧適應的功能可能受SV影響。最后，研究通過組織學染色觀察到牦牛的肺組織中存在較多的彈性纖維，彈性纖維可以增強肺的收縮能力，有利于牦牛在高原環境中的適應，進一步分析發現參與彈性纖維組裝的LOX基因在牦牛間質細胞中的表達顯著升高。牦牛高質量基因組的組裝，為系統開展牦牛遺傳資源保護與利用，建立全基因組選擇育種技術體系，提供了重要數據。SV信息的系統檢測也為解析牦牛與普通牛生殖隔離的分子機制奠定了基礎。上述成果對剖析動物高海拔適應和人類缺氧相關疾病的發生具有重要意義。

　　9月6，相關研究成果以Long read genome assemblies complemented by single cell RNA-sequencing reveal genetic and cellular mechanisms underlying the adaptive evolution of yak為題，作為Highlight文章，發表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。同日，Science News以Yaks breathe easy thanks to newly discovered lung cells為題對該工作進行報道。研究工作得到第二次青藏高原綜合科學考察與研究（STEP）計劃、中科院戰略性先導科技專項、國家重點研發計劃、國家自然科學基金、青海省科技重大專項和自然基金團隊項目的支持。

構建家牦牛和野牦牛高質量參考基因組，并揭示基因組結構變異在基因表達調控和肺臟細胞分化中的潛在功能